Introdução: A doença arterial coronária (DAC) é a principal causa de mortalidade nos países industrializados e representa cerca de 10% de todos os óbitos no Brasil.1 Num espectro de maior gravidade dos pacientes com DAC crônica, encontram-se aqueles classificados como angina refratária, uma vez que apresentam sintomas aos esforços habituais e mesmo ao repouso, a despeito de otimização da terapêutica clínica e do controle de fatores de risco. No conhecimento e combate aos fatores de risco da DAC, a apneia obstrutiva do sono (AOS) é comum nesta população,2 no entanto, ainda sub diagnosticada e seus potenciais efeitos deletérios no sistema cardiovascular precisam ser esclarecidos. A AOS é caracterizada por episódios recorrentes de obstrução parcial (hipopneias) ou total (apneias) das vias aéreas superiores durante o sono. Estes eventos recorrentes geram hipoxemia intermitente e aumento da estimulação simpática, com consequente aumento da demanda de oxigênio pelo miocárdio durante o sono. No entanto, o papel da AOS em pacientes com angina refratária é desconhecido. Objetivos: Estudo 1: comparar a prevalência de AOS em duas populações de DAC crônica, a de angina refratária, com sintomas limitantes e recorrentes, com a de pacientes com DAC estável. Estudo 2: avaliar a associação entre lesão miocárdica e AOS em pacientes com angina refratária. Material e Métodos: Estudo 1: pacientes consecutivos, com diagnóstico estabelecido de angina refratária, que faziam parte do NEPAR (Núcleo de Ensino e Pesquisa em Angina Refratária) do InCor, foram avaliados para presença de AOS, através do exame de polissonografia (PSG) noturna, que é padrão-ouro para diagnóstico de AOS. Eles foram comparados ao grupo de pacientes com DAC estável (pacientes com DAC crônica, em pré-operatório para cirurgia de revascularização miocárdica (RM), que faziam parte do ambulatório de DAC crônica do InCor), sendo que a frequência de AOS nestes pacientes com DAC estável já foi descrita previamente.3 Todos os pacientes foram avaliados quanto a condições clínicas preexistentes, uso de medicamentos, medidas antropométricas, aferição de pressão arterial (PA) e Resumo frequência cardíaca (FC) ao repouso e responderam questionários para avaliação da qualidade do sono. Estudo 2: os pacientes com diagnóstico de angina refratária, do NEPAR, foram encaminhados ao laboratório do sono do InCor e submetidos a: avaliação clínica detalhada, medidas antropométricas, questionários de qualidade do sono e exame de PSG noturna. Eles também foram avaliados quanto a presença de isquemia miocárdica por exames de imagem: ressonância magnética cardíaca (RMC) e/ou cintilografia de perfusão miocárdica (CPM). A dosagem da troponina T ultra-sensível (TnT-us) também foi realizada, sendo que a determinação deste biomarcador foi feita em três coletas (às 14, 22 e 07h). Sendo as duas primeiras coletas (14 e 22h) pré exame de PSG noturna e a coleta das 07h foi realizada na manhã seguinte após exame de PSG. Resultados Estudo 1: foram avaliados 79 pacientes com angina refratária, no entanto, 9 foram excluídos por não preencheram os critérios de inclusão. Portanto, 70 pacientes com angina refratária foram comparados a 70 pacientes com DAC estável. Os pacientes com angina refratária eram em média mais velhos que os com DAC estável (61 ±10 x 57±7 anos, p=0,013, respectivamente), no entanto, semelhantes quanto a porcentagem de sexo masculino (61,5% x 75,5%, p=0,07, respectivamente) e índice de massa corpórea (IMC) (29,5 ±4 x 28,5± 4 kg/m2, p= 0,06, respectivamente). O grupo de angina refratária era mais depressivo, com maior escore no inventário de depressão de Beck (19 ±8 x 10±8, p< 0001, respectivamente). A AOS foi mais frequente no grupo com angina refratária em relação ao de DAC estável (73% x 54%, p=0,022, respectivamente) e também a AOS grave (48% x 27%, p=0,009, respectivamente). A AOS e depressão permaneceram independentemente associadas a angina refratária, na análise multivariada, após ajuste para fatores de confusão como sexo masculino, idade e IMC (AOS com OR:7,91; p=0,017 e Depressão com OR:15,71; p< 0,001). Estudo já publicado4 e se encontra anexado a esta tese. Estudo 2: foram avaliados 89 pacientes com diagnóstico de angina refratária, mas 9 foram excluídos, portanto amostra final de 80 pacientes. 66% eram do sexo masculino, no geral esta população não era obesa (IMC: 29,5±4 kg/m2) e idade média de (62 ±10 anos). 75% tinham AOS e 50% apresentaram AOS grave. Diante da elevada frequência de AOS Resumo nesta população, nós dividimos a população através de quartis de AOS e assumimos o 1° quartil como sem AOS (IAH <=15 eventos/h). Assim, o 2° quartil (IAH: 16 a 30 eventos/h), 3°quartil (IAH: 31 a 50 eventos/h) e 4°quartil (>= 51 eventos/h). No geral, os participantes estavam bem medicados, com controle da PA e da FC ao repouso, além do controle laboratorial adequado e cessação do tabagismo. A grande maioria (94%) já havia apresentado pelo menos uma intervenção de revascularização como RM ou intervenção coronária percutânea (ICP) e a avaliação de isquemia, pelos métodos de imagem (RMC e/ou CPM) foi presente em 92% dos pacientes. No entanto, os pacientes com AOS mais grave, quanto aos quartis, apresentavam maior proporção de isquemia naqueles dos últimos quartis, com diferença estatística significativa (p=0,005). Quanto a TnT-us coletada na manhã seguinte ao exame de PSG (às 07h), 88% apresentaram valores detectáveis e 36% com valores acima do percentil 99 do ensaio utilizado. Os pacientes do 4° quartil de AOS apresentaram valores de TnT-us cerca de 2 vezes maiores do que os pacientes dos outros três quartis. Além disso, os pacientes do 4°quartil de AOS apresentaram uma variação circadiana dos valores de TnT-us, com pico matinal e este comportamento não foi demonstrado na população dos outros três quartis de AOS. Conclusões: A AOS é extremamente frequente na população de DAC, sendo mais frequente nos pacientes com angina refratária do que naqueles com DAC estável e encontra-se independentemente associada a angina refratária, mesmo após ajuste para fatores de confusão clássicos como idade, sexo masculino e IMC. No estudo 2 observamos que existe associação da gravidade da AOS com lesão miocárdica demonstrada por: elevados valores detectáveis de troponina na manhã seguinte ao exame de PSG, mais de um terço apresentou valores de TnT-us acima do percentil 99 e pela ocorrência de variação circadiana da TnT-us nos pacientes do 4°quartil de AOS

Background (Paper 1): Refractory angina is a severe form of coronary artery disease (CAD) characterized by persistent angina despite optimal medical therapy. Obstructive sleep apnea (OSA) and depression are common in patients with stable CAD and may contribute to a poor prognosis. Objectives: We hypothesized that OSA and depression are more common and more severe in patients with refractory angina than in patients with stable CAD. Methods: We used standardized questionnaires and full polysomnography to compare consecutive patients with well-established refractory angina versus consecutive patients with stable CAD evaluated for coronary artery bypass graft surgery. Results: Patients with refractory angina (n=70) compared with patients with stable CAD (n=70) were similar in respect to sex distribution (male: 61.5% vs 75.5%; p=0.07), body mass index (29.5+- 4 kg/m2 vs 28.5 +- 4 kg/m2; p=0.06) and were older (61 +- 10 yr vs 57 +- 7 yr; p=0.013), respectively. Patients with refractory angina had significantly more symptoms of daytime sleepiness (Epworth: 12±6 vs 8±5; p<0.001), had higher depression symptom scores (Beck: 19 +- 8 vs 10 +- 8; p < 0.001) despite greater use of antidepressants, had higher apnea-hypopnea index (AHI: 37±30 events/h vs 23±20 events/h, p=0.001), higher proportion of oxygen saturation <90% during sleep (8%±13 vs 4%±9, p=0.04) and a higher proportion of severe OSA (AHI >=30 events/h: 48% vs 27%; p=0.009) than patients with stable CAD. OSA (p=0.017), depression (p < 0.001), higher Epworth (p=0.007) and lower sleep efficiency (p=0.016) were independently associated with refractory angina in multivariate analysis. Conclusions: OSA and depression are independently associated with refractory angina and may contribute to poor cardiovascular outcome. Background (Paper 2): Obstructive Sleep Apnea (OSA) is common and may contribute to poor cardiovascular outcomes. OSA is extremely common among patients with refractory angina. Objectives: Investigate the association between severe OSA with markers of overnight myocardial injury in patients with refractory angina. Methods: All patients were characterized clinically, underwent ischemia imaging stress tests as single-photon emission computed tomography (SPECT) and/or cardiac magnetic resonance imaging (MRI), and submitted to sleep evaluation by full polysomnography (PSG).The patients were admitted to the hospital, remained under resting conditions for blood determination of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) at 2 P.M., 10 P.M., and on the following morning after PSG at 7 A.M. Results: We studied 80 consecutive patients (age: 62±10ys; male: 66%; body mass index (BMI): 29.5±4 kg/m2) with a well-established diagnosis of refractory angina. The mean apnea-hypopnea index (AHI) was 37±29 events/h and OSA (AHI > 15 events/h) was present in 75% of the population. Morning detectable hs-cTnT and above 99th percentile was present in 88% and 36%, respectively. Patients in the first to third quartiles of OSA severity did not have circadian variation of hs-cTnT. In contrast, patients in the fourth quartile had a circadian variation of hs-cTnT with a morning peak of hs-cTnT that was two times higher than that in the remaining population (p=.02). The highest quartile of OSA severity remained associated with the highest quartile of hscTnT (p=.028) in multivariate analysis. Conclusions: Severe OSA is common and independently associated with overnight myocardial injury in patients with refracto