Anormalidades miocárdicas destacam-se entre as manifestações cardiovasculares da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Para investigar a patogênese dessas manifestações, analisamos o fenótipo cardíaco em camundongos com diferentes perfis de deficiência de Pkd1. Avaliamos o modelo Pkd1cond/cond:Nestincre (CI), com cistos renais e hipertensão, na idade de 20-24 semanas, e heterozigotos para mutação nula em Pkd1 (Pkd1+/-; HT) entre 10-13 semanas, representando um modelo não cístico de haploinsuficiência gênica. Animais Pkd1cond/cond (não cístico; NC) e Pkd1+/+ (selvagem, SV) foram usados como controles. Análises ecocardiográficas de camundongos CI e HT revelaram diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, indicando disfunção sistólica. A relação E/A e o tempo de desaceleração foram consistentes com disfunção diastólica em animais CI. Ecocardiografia por speckle-tracking mostrou redução na deformidade cardíaca (strain) nos modelos CI e HT. Os corações de ambos os grupos apresentaram índices de apoptose maiores e fibrose discreta. Neste cenário, investigamos galectina-3 (Gal-3) como modificador potencial do fenótipo cardíaco na DRPAD. Duplos-mutantes Pkd1cond/cond:Nestincre;Lgals3-/- (CIG-) e Pkd1+/- ;Lgals3-/- (HTG-) cursaram com melhora da função sistólica e de strain comparados a CIs e HTs, não diferindo de NCs e SVs. Animais HTG- apresentaram melhora parcial da função diastólica. Apoptose e fibrose cardíaca mostraram-se reduzidas em CIG-s e HTG-s, alcançando valores similares a NCs e SVs. Análises de western blot revelaram expressão de Gal-3 maior em corações CIs que NCs, porém o mesmo não ocorreu entre HTs e SVs. Os duplos-mutantes não apresentaram diferença na ureia sérica quando comparados a CIs e HTs, assim como nas frações de excreção de Na+, Cl- e K+. Por fim, empregamos um modelo renal cístico grave, homozigoto para um alelo que impede a clivagem da policistina-1 no sítio GPS (Pkd1V/V; VV), e mostramos que a ausência de galectina-3 aumentou a sobrevida em animais Pkd1V/V;Lgals3-/- (VVG-). Nossos resultados demonstram disfunção e alterações de deformidade miocárdica em diferentes modelos de deficiência de Pkd1, à semelhança da DRPAD humana, e revelam que knockout de Gal-3 resgata significativamente este fenótipo

Myocardial abnormalities stand out among ADPKD cardiovascular manifestations. To elucidate their pathogenesis, we analyzed the cardiac phenotype in distinct models of Pkd1-deficiency. We evaluated Pkd1cond/cond:Nestincre (CY) cystic, hypertensive mice at 20-24 weeks of age, and Pkd1+/- (HT) noncystic mice at 10-13 weeks, a model of gene haploinsufficiency. Pkd1cond/cond (noncystic; NC) and Pkd1+/+ (wild type, WT) animals were used as controls. Echocardiographic analyses in CY and HT mice revealed decreased left ventricle ejection fraction (LVEF), indicating systolic dysfunction, as well as E/A ratios and deceleration times consistent with diastolic dysfunction in CY animals. Speckle-tracking echocardiography showed reduced cardiac deformability in both models. CY and HT hearts presented higher apoptotic rates and mild fibrosis. In this scenario, we investigated galectin-3 (Gal-3) as a potential modifier of the ADPKD cardiac phenotype. Double mutants Pkd1cond/cond:Nestincre;Lgals3-/- (CYG-) and Pkd1+/-;Lgals3-/- (HTG-) displayed improved systolic and deformability parameters compared to single mutants, while such values did not differ from NCs and WTs. HTG-s presented a partial improvement in diastolic function. CYG- and HTG- hearts showed decreased apoptosis and fibrosis, reaching NC and WT baselines. Western blot analyses revealed higher Gal-3 expression in CY than NC hearts but no difference between HT and WT mice. CYG- and HTG- animals showed no difference in BUN and in the fractional excretion of Na+, Cl- and K+ compared to CYs and HTs. We also employed a more severe renal cystic model, homozygous for an allele that hinders polycystin-1 cleavage at the GPS site (Pkd1V/V; VV), and showed that Pkd1V/V;Lgals3-/- mice present longer survival than VVs. Our findings demonstrate myocardial dysfunction and abnormal deformability in different Pkd1-deficient models, reproducing human ADPKD, and reveals that Gal-3 knockout significantly rescues this phenotype