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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2018.tde-27032018-133113
Documento
Autor
Nome completo
Violeta Regnier Galvão
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Giavina-Bianchi Junior, Pedro Francisco (Presidente)
Agondi, Rosana Camara
Aun, Marcelo Vivolo
Castells, Mariana
Solé, Dirceu
Título em português
Biomarcadores na anafilaxia a platinas
Palavras-chave em português
Anafilaxia
Biomarcadores
Compostos de platina
Dessensibilização imunológica
Genes BRCA1
Genes BRCA2
Hipersensibilidade a drogas
Neoplasias ginecológicas
Teste de ativação de basófilos
Triptases
Resumo em português
INTRODUÇÃO: O câncer constitui-se na principal causa de mortalidade entre indivíduos de 45 a 84 anos, configurando-se em um dos principais problemas de saúde pública dos países em desenvolvimento. As reações de hipersensibilidade aos quimioterápicos têm aumentado, impedindo muitas vezes a utilização de terapias de primeira linha no tratamento de neoplasias primárias ou recidivantes. O procedimento de dessensibilização é uma abordagem alternativa, por meio do qual o paciente passa a tolerar a medicação que antes desencadeava reações potencialmente letais. Quimioterápicos do grupo das platinas são exemplos de drogas passíveis de readministração por meio do processo de dessensibilização, no entanto faltam biomarcadores preditivos de reações durante o procedimento. OBJETIVOS: O objetivo principal do estudo foi avaliar o papel do teste de ativação de basófilos (BAT) como biomarcador para reações de hipersensibilidade ocorridas durante a dessensibilização em pacientes alérgicas às platinas. Como objetivo secundário, avaliou-se a prevalência e o impacto da mutação dos genes BRCA 1 e 2 em pacientes com hipersensibilidade imediata à carboplatina submetidas à dessensibilização. MÉTODOS: Padronizou-se o BAT, com análise da expressão de CD63 e CD203c na superfície de basófilos de pacientes com hipersensibilidade imediata às platinas submetidas à dessensibilização. Foram realizados BATs em 15 pacientes portadoras de neoplasias malignas submetidas a 27 dessensibilizações devido à anafilaxia a quimioterápico do grupo das platinas e em 12 indivíduos de dois grupos controle (Grupo 1: seis pacientes tolerantes às platinas e Grupo 2: seis voluntários sadios que nunca foram expostos às platinas). Os resultados dos BATs foram comparados entre os três grupos. Correlacionou-se o BAT com a ocorrência ou não de reação durante a dessensibilização e com os níveis de triptase sérica. Para análise da prevalência e impacto da mutação dos genes BRCA 1 e 2 nas dessensibilizações, realizou-se análise retrospectiva de prontuários de 138 portadoras de neoplasias malignas ginecológicas submetidas à dessensibilização à carboplatina. RESULTADOS: O BAT foi positivo em 11 das 15 pacientes alérgicas (n= 11; 73,3%), com aumento de expressão de CD203c e CD63 em 11 (73,3%) e 6 (40%) pacientes, respectivamente. Todos os participantes dos grupos controles apresentaram testes negativos. Maior expressão de CD63 foi observada em pacientes com reações iniciais mais graves. O BAT foi positivo em 92,3% das reações ocorridas durante as dessensibilizações (n=12/13), sendo positivo em todas as reações que apresentaram aumento concomitante de triptase sérica (n=5). Com relação à mutação dos genes BRCA 1 e 2, sua prevalência foi de 34% nas pacientes com hipersensibilidade às platinas (n=47/138), sendo que 51% das portadoras reagiram durante a dessensibilização. CONCLUSÕES: O BAT positivo, com aumento da expressão de CD63 e/ou CD203c na superfície do basófilo, identificou pacientes alérgicos às platinas com especificidade de 100% e sensibilidade de 73,3%. O BAT e a mutação dos genes BRCA 1 e 2 identificaram pacientes mais propensos a reagir durante o procedimento de dessensibilização. A utilização de biomarcadores preditores de reações durante a dessensibilização aos quimioterápicos do grupo das platinas pode aumentar a segurança do procedimento e auxiliar na manutenção do esquema quimioterápico de primeira linha do paciente
Título em inglês
Biomarkers of anaphylaxis to platinum-based agents
Palavras-chave em inglês
Anaphylaxis
Basophil activation test
Biomarkers
Desensitization immunologic
Drug hypersensitivity
Genes BRCA1
Genes BRCA2
Gynecologic neoplasms
Platinum compounds
Tryptases
Resumo em inglês
INTRODUCTION: Cancer is the leading cause of death in the age group of 45 to 84 years, and one of the main public health issues in developing nations. Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic agents have been increasing, sometimes hindering the use of first-line therapies in the treatment of primary or relapsed tumors. Rapid drug desensitization (RDD) is an alternative approach, through which a patient becomes tolerant to the medication that once triggered a potentially lethal hypersensitivity reaction. Platinum-based compounds are examples of drugs that can be readministered through the desensitization procedure, but currently there are no known biomarkers that could help predict reactions during RDD. OBJECTIVES: The main goal of our study was to assess the basophil activation test (BAT) as a biomarker of breakthrough reactions occurred during RDD in patients allergic to platinum-based agents. As a secondary goal, we evaluated the prevalence and impact of the BRCA 1/2 mutation in carboplatin-allergic patients undergoing RDD. METHODS: We standardized the BAT by evaluating CD63 and CD203c expressions on the basophils of patients with immediate hypersensitivity reactions to platinum-based agents undergoing RDD. We analyzed BATs of 15 patients with malignant neoplasms who had undergone 27 RDD procedures due to anaphylaxis to platinum-based agents, and of 12 control subjects (Group 1: six patients tolerant to platinum-based agents, and Group 2: six healthy volunteers who had never been exposed to platinum-based agents). BAT results were compared among the three groups. We correlated BAT results with the occurrence of breakthrough reactions during RDD and with serum tryptase levels. To conduct the analysis of the BRCA 1/2 mutation prevalence and its impact on RDD, a retrospective review of 138 medical records of patients with gynecological malignancies who underwent RDD to carboplatin was performed. RESULTS: BAT was positive in 11/15 allergic patients (73.3%), with increased expression of CD203c and CD63 in 11 (73.3%) and 6 (40%) patients, respectively. All control subjects presented negative BATs. A higher CD63 expression was observed in patients with severe initial reactions. BAT was positive in 92.3% of the breakthrough reactions occurred during RDD (n=12/13), and in all reactions with concomitant increased tryptase levels (n=5). Regarding the BRCA1/2 mutation, its prevalence was 34% in patients allergic to platinum-based agents (n=47/138), and 51% of the mutation carriers had breakthrough reactions during RDD. CONCLUSIONS: A positive BAT, with an increased expression of CD63 and/or CD203c, identified patients allergic to platinum-based agents with a specificity of 100% and a sensitivity of 73.3%. The BAT and the BRCA 1/2 mutation helped identify patients at risk of breakthrough reactions during RDD. The use of predictive biomarkers of breakthrough reactions during RDD to platinum-based agents might enhance RDD safety and help maintain a patient`s first-line treatment
 
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Data de Publicação
2018-03-29
 
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