O Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) é definido por um padrão recorrente de comportamento desafiante, desobediente e hostil com início na infância e adolescência e caracteriza-se por uma alta taxa de comorbidades. Estudos longitudinais apontam o TOD na infância como um dos principais preditores de psicopatologia na idade adulta. Uma possível explicação para a grande heterogeneidade de comorbidades e trajetórias longitudinais é de que o diagnóstico de TOD abrange distintas dimensões de sintomas, cada qual com seu desfecho. O primeiro objetivo desta tese foi a validação das distintas dimensões do TOD em uma amostra comunitária Brasileira composta de 2512 sujeitos. Através de análise fatorial confirmatória, demonstramos que o modelo que melhor representa a heterogeneidade do TOD é composto por três dimensões: a dimensão "argumentative/defiant" que está associada com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); a dimensão "vindictiveness" que possui associação com transtorno de conduta (TC); e a dimensão "angry/irritable mood" onde predominam as associações com transtornos depressivos e de ansiedade. O objetivo seguinte foi investigar o papel da dimensão irritável na classificação nosológica dos transtornos mentais na infância e adolescência. A apresentação da irritabilidade é um aspecto crucial: irritabilidade crônica caracterizada por baixa tolerância à frustração e frequentes explosões de raiva, que é distinta da apresentação episódica, associada ao diagnóstico Transtorno de Humor Bipolar (TB). "Severe mood dysregulation", "disruptive mood dysregulation disorder", ou dimensão irritável do TOD são formas distintas de classificar o fenótipo de irritabilidade crônica. Entretanto, independente da classificação utilizada, a alta taxa de comorbidades é invariavelmente o denominador comum em estudos sobre irritabilidade. Neste sentido, examinamos o impacto da irritabilidade como uma dimensão subjacente a vários transtornos. Para tanto, avaliamos o impacto da dimensão irritável do TOD através de vários cenários: indivíduos sem diagnóstico, indivíduos com TDAH e sujeitos com transtornos emocionais. Esta 9 investigação foi realizada em duas amostras, uma brasileira constituída por 2.512 sujeitos e uma amostra britânica composta de 7.977 sujeitos. Os resultados demonstram que a irritabilidade está associada ao aumento do prejuízo funcional independente do diagnóstico comórbido concomitante. Seguindo esta linha, investigamos a influência genética na etiologia da irritabilidade. Para tanto, criamos um escore poligênico que incluiu polimorfismos associados à baixa tolerância à frustração, raiva, agressividade reativa e labilidade emocional. O escore poligênico foi altamente preditivo dos níveis de irritabilidade em 350 sujeitos da amostra brasileira. A associação foi específica para irritabilidade e não foi significativa para TDAH, TOD ou medidas contínuas de sintomas. Além disso, a influência genética se manteve mesmo quando fatores ambientais foram incluídos no modelo estatístico. Por fim, quando testada em diferentes ambientes, a influência genética na etiologia da irritabilidade foi mais importante em ambientes de alto risco, sugerindo uma correlação gene-ambiente (rGE). Concluindo, nossos resultados sugerem que a irritabilidade se caracteriza como um traço dimensional subjacente a inúmeros transtornos na infância e adolescência e agregando impacto e prejuízo funcional. Neste sentido, o constructo da irritabilidade se enquadra no conceito do "Research Domain Criteria" (RDoC) que propõe o entendimento dos transtornos mentais através de dimensões subjacentes aos diagnósticos clínicos

The Oppositional Defiant Disorder (ODD) is defined as a pattern of disobedient, hostile and defiant behavior beginning in childhood or adolescence and often accompanied by a wide range of comorbidities. Longitudinal studies support ODD as a predictor of psychopathology in adulthood. A potential explanation for such heterogeneity of comorbidities and longitudinal trajectories is that ODD diagnosis encompasses distinct clusters of symptoms, each with its outcome. The first aim of this work was the validation of ODD dimensions in a Brazilian community sample of 2512 subjects. Confirmatory factorial analysis showed that the best model for ODD comprised three dimensions: an "argumentative/defiant" dimension, which associates with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD); a "vindictiveness" dimension, which associates with conduct disorder (CD); and an "angry/irritable" dimension where emotional disorders such as depression and anxiety are the most common associations. The next step was the investigation of the role of the irritable dimension of oppositionality in diagnostic classifications of childhood mental disorders. The pattern of irritability is a crucial point: its chronic presentation as easy annoyance and frequent temper outbursts should be differentiated from the episodic course of irritability associated with the specific diagnosis of Bipolar Disorder (BD). "Severe mood dysregulation", "disruptive mood dysregulation disorder", and the irritable dimension of oppositionality are different ways to classify the chronic irritability phenotype. However, regardless of the classification, the high rate of comorbidities is invariably the common denominator in studies of irritability. Therefore, we examined the impact of irritability as a dimension cutting across multiple settings: individuals without any diagnosis, subjects with ADHD, and also those with emotional disorders. For that we used two samples, one from Brazil, with 2.512 subjects, and one from the UK, with 7.977 individuals. Results showed that irritability associates with increased functional impairment regardless of concurrent comorbid status. We then investigated the genetic influence on the etiology of irritability. A polygenic score was generated encompassing polymorphisms previously associated with anger, emotional lability and reactive aggression. The polygenic score significantly predicted irritability in 350 subjects in the brazilian sample, yet failed to predict ADHD, ODD, CD and continuous measures of symptoms. Moreover, the association between the polygenic score and irritability remained significant even after taking into account environmental factors. Finally, when stratified across diverse levels of environmental risk, genetic influence upon the etiology of irritability appears to be stronger in high-risk environments. Taken together, our results suggest that irritability is characterized as a dimensional trait that underlies multiple disorders, adding functional impairment. Thus, the construct of irritability fits well within the concept of Research Domain Criteria (RDoC) that suggests that mental disorders should be understood through dimensions underlying diagnostic categories