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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2018.tde-09042018-111203
Documento
Autor
Nome completo
Irina Raicher
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Andrade, Daniel Ciampi Araujo de (Presidente)
Benard, Gil
Júnior, Wilson Marques
Nitrini, Ricardo
Sommer, Claudia Lina
Título em português
Caracterização da dor, da sensibilidade discriminativa e dos achados neuropatológicos na biópsia cutânea em hanseníase em doentes após término do tratamento poliquimioterápico
Palavras-chave em português
Doenças negligenciadas
Dor crônica
Hanseníase
Limiar da dor
Limiar sensorial
Medição da dor
Neuropatia de pequenas fibras
Resumo em português
A dor neuropática decorre do acometimento das vias somatossensitivas por lesão ou doença e afeta 7% da população geral. No entanto, apenas uma proporção dos doentes com neuropatia desenvolve este tipo de dor. Diversos estudos tentaram comparar doentes acometidos por lesões aparentemente semelhantes do sistema somatossensitivo em busca dos fatores determinantes para a ocorrência e características da dor neuropática, com resultados conflitantes. Parte deste insucesso deriva do fato de que indivíduos diferentes podem ter lesões de nervo semelhantes, mas diferem quanto ao perfil psicológico, epigenético, de polimorfismos de receptores de neurotransmissores, e de catastrofismo. Estas características e uma série de outros fatores interindividuais podem enviesar a interpretação dos achados locais sobre a área de neuropatia e dor. Assim, o estudo de um mesmo indivíduo que possua áreas diferentes de neuropatia com e sem dor neuropática concomitantes serviria para reduzir os vieses interindividuais nas suas avaliações, e poderia revelar alterações locais que se relacionem com a ocorrência de dor neuropática. A hanseníase é uma doença que afeta o sistema nervoso periférico com o padrão de mononeuropatia múltipla frequente. Uma grande proporção de doentes apresenta dor neuropática crônica que ocorre, na maior parte das vezes, após o fim do tratamento farmacológico antibioticoterápico, e que representa intenso impacto negativo na qualidade de vida. Assim, a hanseníase é um modelo de estudo em que um mesmo doente apresenta neuropatia periférica com dor neuropática (D+) em uma área do corpo (n+d+) e em outra parte do corpo (contralateral homóloga) pode apresentar neuropatia sem dor neuropática (n+d-). Ainda, há indivíduos que podem compor um grupo controle de doentes acometidos pela hanseníase, mas que não tem dor neuropática (D-), apresentando áreas de neuropatia sem dor neuropática (n+d-) e áreas corpóreas sem neuropatia (n-d-). O objetivo do presente estudo foi investigar fatores periféricos que poderiam implicar na ocorrência de dor neuropática avaliando doentes com antecedente de hanseníase e mononeuropatia múltipla como modelo. Foram avaliados 37 doentes com hanseníase e dor crônica (D+) e 22 doentes com hanseníase sem dor crônica (D-), grupo-controle. Realizou-se a caracterização sociodemográfica e clínica, exame neurológico padronizado e utilizou-se escalas de avaliação da dor padronizadas e validadas (Inventário Breve de Dor - IBD, Questionário de dor neuropática 4 (DN4), Questionário Breve de Dor McGill e Inventário de Sintomas de Dor Neuropática - ISDN). Sobre cada uma das quatro áreas presentes possíveis (n+d+; n+d-; n+d-; n-d-), realizou-se aferição da sensibilidade exteroceptiva e proprioceptiva por meio de limiares de sensibilidade dolorosa e não dolorosa pelo teste quantitativo de sensibilidade (TQS) e análise morfológico-quantitativa da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (DFNIE), associados à aferição da presença de fatores inflamatórios na neuropatologia cutânea. As formas paucibacilar e dimorfa da hanseníase apresentaram menor limiar de dor ao quente (LDoQ) em comparação com a forma multibacilar (-2,66?C e -4,25?C, p = 0,002, respectivamente). As áreas com dor neuropática apresentaram sinais de disfunção de fibras nervosas do tipo C e hiperestesia em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática. O LDoQ foi maior em áreas com neuropatia e dor neuropática (47,5 ± 3,4) em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática (45,9 ± 3,6), p = 0,010, enquanto o limiar de detecção mecânica (LDM) foi menor (1,5 ± 3,6) em áreas com neuropatia e dor neuropática em comparação com áreas com neuropatia sem dor neuropática (5,8 ± 29,6), p = 0,047. Os doentes hansênicos apresentaram diagnóstico de neuropatia de fibras finas grave em todas as áreas de pele amostradas, a média das densidades variaram entre 2,1 a 3,2 fibras por milímetro (abaixo do percentil 5%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre as quatro diferentes áreas quanto à DFNIE e quanto a fatores inflamatórios como contagens de macrófagos, linfócitos, células de Langerhans e medida da citocina fator de necrose tumoral alfa. Na modelagem matemática das variáveis significativas, as áreas com neuropatia sem dor tiveram LDoQ 2,30?C mais altos do que as áreas sem neuropatia e sem dor (n-d-). As áreas com neuropatia com dor (n+d+) tiveram LDoQ 3,45 C mais altos do que as áreas sem neuropatia e sem dor (n-d-). Nas análises de modelagem da relação dos dados entre LDoQ e DFNIE, verificou-se que áreas totalmente desnervadas (DFNIE = 0/mm apresentaram aumento do LDoQ estimada de 4,03 C, enquanto as amostras parcialmente inervadas (DFNIE = 1-5fibras/mm) apresentaram um aumento estimado de LDoQ de 1,54 C em comparação às áreas de referência (DFNIE >- 5fibras/mm). Encontrou-se uma relação entre o tempo e o agravamento da neuropatia. A cada mês, decorrido entre o término do tratamento com antibióticos da hanseníase e a avaliação atual, o LDoQ aumentou em 0,03?C, reforçando teorias de que a presença de debris bacterianos podem estar relacionados à ocorrência de neuropatia ativa e vigente, assim como, um potencial papel das reações hansênicas na ocorrência de neuropatia e dor neuropática a longo prazo. As alterações do LDoQ e do LDM foram relacionadas à ocorrência da dor neuropática no presente estudo e podem ter valor prognóstico e de rastreio se esses achados forem replicados em coortes maiores no futuro
Título em inglês
Characterization of pain, discriminative sensitivity and neuropathological findings in cutaneous biopsy of leprosy patients after finishing polychemotherapy treatment
Palavras-chave em inglês
Chronic pain
Leprosy
Neglected diseases
Pain measurement
Pain threshold
Sensory thresholds
Small fiber neuropathy
Resumo em inglês
Neuropathic pain arises from a lesion or disease of the somatosensory system and affects 7% of the general population. However, only a proportion of patients with neuropathy develop this type of pain. Several studies have attempted to compare patients with apparently similar lesions to the somatosensory system in search of the factors determining the occurrence and characteristics of neuropathic pain, yielding conflicting results. Part of the challenge in such assessment stems from the fact that different individuals may have similar nerve lesions, but may differ in their psychological, epigenetic, neurotransmitter receptor polymorphisms and catastrophism profiles. These features and several other interindividual factors may bias the interpretation of local findings in the area of neuropathy and pain. Thus, the study of the same individual who presents with different areas of neuropathy with and without neuropathic pain concomitantly would reduce the interindividual bias of these assessments, and could reveal local changes related to the occurrence of neuropathic pain. Leprosy is a disease that affects the peripheral nervous system with the frequent pattern of multiple mononeuropathy distribution. A large proportion of patients present chronic neuropathic pain, which occurs most often after the end of the antibiotic therapy drug treatment, and which poses an intense negative impact on the quality of life. Thus, leprosy is a "model" in which the same patient presents peripheral neuropathy with neuropathic pain (P+) in one area of the body (n+p+) and in another part of the body (contralateral homologous) presents neuropathy without neuropathic pain (n+p-). In addition, there are individuals who may constitute a control group, who are affected by leprosy but who do not have neuropathic pain (P-), and have body areas with neuropathy without neuropathic pain (n+p-) and body areas without neuropathy (n-p-). The aim of the present study was to investigate peripheral factors that could be related to the occurrence of neuropathic pain by assessing patients with leprosy and multiple mononeuropathy. We evaluated 37 patients with leprosy and chronic pain (P+) and 22 patients with leprosy without chronic pain (P-) (control group). Sociodemographic and clinical characterization were performed, as well as, standardized neurological examination and assessment of pain and related symptoms with validated pain assessment scales (Brief Pain Inventory - BPI, Neuropathic Pain Questionnaire 4 - DN4, McGill Brief Pain Questionnaire and Neuropathic Pain Symptom Inventory - NPSI). On each of the four possible body areas (n+p+; n+p-; n+p-; n-p-), exteroceptive and proprioceptive sensitivity were assessed by means of thresholds of painful and non-painful sensory stimuli by quantitative sensitivity test (QST), as well as, morphological-quantitative analysis of intraepidermal nerve fiber density (IENFD), and assessment of inflammatory factors in cutaneous neuropathology. Paucibacillary and dimorphic forms of leprosy presented lower heat pain threshold (HPT) compared to the multibacillary form (-2.66?C and -4.25 C, p=0.002; respectively). Areas with neuropathic pain had signs of defective C nerve fiber dysfunction and hyperesthesia compared to areas with neuropathy without neuropathic pain. HPT was higher in areas with neuropathy and neuropathic pain (47.5 ± 3.4) compared to areas with neuropathy without neuropathic pain (45.9 ± 3.6), p=0.010), while mechanical detection threshold (MDT) was lower (1.5 ± 3.6) in areas with neuropathy and neuropathic pain compared to areas with neuropathy without neuropathic pain (5.8 ± 29.6), p=0.047. Leprosy patients had a diagnosis of severe small-fiber neuropathy in all areas of skin sampled, the mean densities ranged from 2.1 to 3.2 fibers per millimeter (below 5% percentile). There was no statistically significant difference between the four different areas concerning IEFND and for inflammatory factors such as presence of number of macrophages, lymphocytes, Langerhans cells and cytokine tumor necrosis factor alpha. In the mathematical modeling of significant variables, areas with painless neuropathy (n+p-) had a HPT 2.30?C higher than areas without neuropathy and without pain (n-p-). Areas with neuropathy with pain (n+p+) had a HPT 3.45 C higher than areas without neuropathy and without pain (n-p-). In the modeling analyses between the relationship of HPT and IEFND data, it was found that totally denervated areas (IEFND=0/mm) presented an increase in estimated HPT of 4.03 C, while scarcely innervated samples (IEFND=1-5fibers/mm) presented an estimated increase of HPT of 1.54?C compared to reference areas (IEFND >- 5fibers/mm). We found a relationship between time and worsening of neuropathy. Each month between the termination of the leprosy antibiotic treatment and the present assessment, HPT increased by 0.03°C, supporting theories relating the presence of bacterial debris and the occurrence of active and ongoing neuronal damage, as well as, a potential role of leprosy reactions in the occurrence of neuropathy and neuropathic pain in the long-term. HPT and MDT changes were related to the occurrence of neuropathic pain in the present study and may have prognostic and screening value should these findings be replicated in larger cohorts in the future
 
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Data de Publicação
2018-04-09
 
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