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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2012.tde-18092012-143903
Documento
Autor
Nome completo
Aline Zamboni Machado
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2012
Orientador
Banca examinadora
Domenice, Sorahia (Presidente)
Arnhold, Ivo Jorge Prado
Damiani, Durval
Título em português
Pesquisa de mutações nos genes FGF9 e FGFR2 em pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY por anormalidades no desenvolvimento gonadal
Palavras-chave em português
Desenvolvimento sexual
Disgenesia gonadal 46 XY
Fator de crescimento 9 de fibroblasto
receptor de fator de crescimento de fibroblasto tipo 2
Resumo em português
Introdução: Várias evidências em estudos de animais knockout sugerem a efetiva participação dos genes Fgf9-Fgfr2 no processo de determinação testicular. Animais XY knockout para os genes Fgf9 e Fgfr2 apresentam reversão sexual como consequência da alteração na cascata de eventos masculinizantes nas gônadas fetais. Até o momento, mutações inativadoras dos genes FGF9-FGFR2 não foram descritas em pacientes 46, XY portadores de disgenesia gonadal. Objetivos: Pesquisar a presença de mutações inativadoras nos genes FGF9 e FGFR2 em pacientes portadores de DDS 46,XY por anormalidades do desenvolvimento gonadal. Casuística e Métodos: Trinta e três pacientes com disgenesia gonadal 46, XY, 11 com a forma completa e 22 com a forma parcial. As regiões codificadoras dos genes FGF9 e FGFR2 de todos os pacientes foram amplificadas e sequenciadas. As investigações quanto a presença de deleções foram realizadas usando-se a técnica de MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification). Resultados: Mutações ou deleções nos genes FGF9 não foram encontradas em nenhum dos pacientes estudados, apenas alguns polimorfismos previamente descritos. No gene FGFR2 não foram encontradas deleções. Uma nova variante não sinônima em heterozigose, c.1358 C>T (p.Ser453Leu), localizada no exon 10 do FGFR2 foi encontrada em duas irmãs com disgenesia gonadal parcial 46,XY. A mãe é portadora da variante alélica e o estudo de 147 indivíduos controles não identificou a presença desta variante. A análise da variante em sites de previsão, PolyPhen, SIFT e Mutation Taster indicou que a nova proteína FGFR2 é possivelmente danificada. Conclusões: Se esses resultados dos sites de previsão forem confirmados em estudos funcionais futuros a participação do gene FGFR2 na determinação gonadal masculina em humanos estará comprovada
Título em inglês
Search for mutations on FGF9 and FGFR2 genes in patients with 46,XY disorders of sexual development by gonadal abnormalities
Palavras-chave em inglês
Fibroblast growth factor 9
Gonadal digenesis 46 XY
Receptor fibroblast growth factor type 2
Sexual development
Resumo em inglês
Introduction: Several evidence in animal studies "knockout" suggest the effective participation of Fgf9-Fgfr2 genes in testicular determination process. Animals XY "knockout" for Fgf9 and Fgfr2 genes exhibit sex reversal as a result of the change in the cascade of masculinizing events in fetal gonads. To date, So far inactivating mutations of FGF9 and FGFR2 genes have not been described in 46,XY patients with gonadal dysgenesis. Objectives: To investigate the presence of inactivating mutations in the FGF9 and FGFR2 gene in patients with 46,XY DSD by gonadal abnormalities. Casuistic and Methods: Thirty-three patients with 46,XY gonadal dysgenesis, 11 with the full form and 22 with the partial form. The coding regions of FGF9 and FGFR2 genes of all patients were amplified and sequenced. Investigations on the presence of deletions were made using the MLPA technique ("Multiplex ligation-dependent probe amplification"). Results: Mutations or deletions in the FGF9 gene were not found in any of the patients studied, only a few polymorphisms previously described. FGFR2 gene deletions were not found. A new non-synonymous variant in heterozygosis, c.1358 C> T (p.Ser453Leu) located in exon 10 of FGFR2 was found in two sisters with 46,XY partial gonadal dysgenesis. The mother is a carrier of the variant allele and the study of 147 control subjects did not identify the presence of this variant. The analysis of the variant on prediction sites, "PolyPhen", "SIFT" and "Mutation Taster" indicated that the new FGFR2 protein is possibly damaged. Conclusions: If the results of the prediction sites are confirmed by future functional studies the participation of the FGFR2 gene in human male gonadal determination will be proven
 
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Data de Publicação
2012-09-24
 
AVISO: O material descrito abaixo refere-se a trabalhos decorrentes desta tese ou dissertação. O conteúdo desses trabalhos é de inteira responsabilidade do autor da tese ou dissertação.
  • MACHADO, A. Z., et al. Absence of Inactivating Mutations and Deletions in the DMRT1 and FGF9 Genes in a Large Cohort of 46,XY Patients with Gonadal Dysgenesis' has been accepted for publication in European Journal of Medical Genetics [doi:10.1016/j.ejmg.2012.07.012]. European Journal of Medical Genetics [online], 2012, vol. 55, p. 1-5.
  • GOMES, C. R., et al. A novel nonsense mutation in the X-linked gene ecoding boné morphogenetic protein-15 (BMP15) in dysgenetiC 46,XX DSD. In COPEM 2009 VIII Congresso Paulista de Endocrinologia e Metabologia, São Paulo, 2009. Arquivos Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia., 2009. Resumo.
  • SANTOS, M. A. G., et al. A Novel Nonsense Mutation in the X-Linked Gene Encoding Bone Morphogenetic Protein-15 (BMP15) in Dysgenetic 46,XX DSD. In The Endocrine Society 91st Annual Meeting - ENDO 2009, Washington/DC, 2009. Abstracts 2 View - ENDO2009., 2009. Abstract.
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