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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2011.tde-17062011-160529
Documento
Autor
Nome completo
Alexsandra Christianne Malaquias de Moura Ribeiro
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2011
Orientador
Banca examinadora
Jorge, Alexander Augusto de Lima (Presidente)
Costa, Elaine Maria Frade
Ferreira, Lize Vargas
Kochi, Cristiane
Xavier, Ana Claudia Latrônico
Título em português
Avaliação do padrão de crescimento na síndrome de Noonan em pacientes com mutações identificadas nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS
Palavras-chave em português
Crescimento/genética
Fator de crescimento insulin-like I/análise
Gráficos de crescimento
Hormônio do crescimento/análise
MAP quinase quinase quinases/genética
Proteínas son of sevenless/genética
Síndrome de Noonan/diagnóstico
Síndrome de Noonan/etiologia
Síndrome de Noonan/genética
Somatomedinas/análise
Transtornos do crescimento/genética
Resumo em português
A Síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura proporcionada de início pós-natal, dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e deformidade torácica. A frequência da SN é estimada entre 1:1000 e 1:2500 nascidos vivos, com distribuição semelhante em ambos os sexos. A herança é autossômica dominante com penetrância completa, porém a maioria dos casos é esporádica. Até o momento, mutações em genes da via RAS-MAPK (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS e SHOC2) foram identificadas em aproximadamente 70% dos pacientes. Uma das principais características fenotípicas da SN é a baixa estatura pós-natal, embora o mecanismo fisiopatológico do déficit de crescimento nesta síndrome ainda não esteja totalmente esclarecido. Estudos que avaliaram o padrão de crescimento linear em crianças com SN foram realizados anteriormente ao conhecimento do diagnóstico molecular dessa síndrome. No presente estudo, avaliamos a frequência de mutação nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS em 152 pacientes com SN e o padrão de crescimento linear (altura) e ponderal [índice de massa corpórea (IMC)] dos pacientes com mutação identificada. No total, mutações nos genes relacionados foram encontradas em 99 pacientes (65%) do nosso estudo, com predominância do gene PTPN11 (47%), seguido do SOS1 (9%), RAF1 (7%) e KRAS (3%). Foram construídas curvas específicas para SN de Altura e IMC para idade e sexo utilizando o método LMS. Os pacientes com SN apresentaram crescimento pré-natal preservado, porém o comprometimento do crescimento pós-natal foi observado desde o primeiro ano de vida, atingindo uma altura final de -2,5 e -2,2 desvios-padrão da média para população brasileira em homens e mulheres, respectivamente. O prejuízo da altura foi maior nos pacientes com mutação no gene RAF1 em comparação com os genes PTPN11 e SOS1. O IMC dos pacientes com SN apresentou queda de 1 desvio-padrão em relação à média da população brasileira normal. O comprometimento do IMC foi menor nos pacientes carreadores de mutação no RAF1. Pacientes com mutação nos genes PTPN11 e SOS1 apresentaram maior frequência de estenose de valva pulmonar, enquanto a miocardiopatia hipertrófica foi mais frequente nos pacientes com mutação no gene RAF1. A variabilidade fenotípica observada nos pacientes com mutação no PTPN11 não pode ser explicada pelo grau que estas mutações influenciam a atividade tirosina fosfatase da SHP-2 nem pela presença de polimorfismos no gene KRAS. Com a análise dos éxons 3, 8 e 13 do PTPN11, seguido dos éxons 6 e 10 do SOS1 e éxon 7 do RAF1 identificamos 86% dos pacientes carreadores de mutações nos genes relacionados, propondo uma forma mais eficiente de avaliação molecular na SN. Acreditamos que a variabilidade fenotípica presente nessa síndrome esteja diretamente ligada aos diferentes papéis exercidos pelas proteínas que participam da via RAS/MAPK. Entretanto, mais estudos em relação à via RAS/MAPK serão necessários para esclarecer as questões relacionadas ao crescimento e outras características fenotípicas da SN
Título em inglês
Growth pattern of patients with Noonan syndrome with identified mutations in PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS genes
Palavras-chave em inglês
Body mass index
Growth
Growth charts
Growth disorders
Growth hormone
Insulin-like growth factor I
Mitogen-activated protein kinase 1
Noonan syndrome
Son of sevenless homolog 1
Resumo em inglês
Noonan Syndrome (NS) is characterized by distinctive facial features, short stature and congenital heart defects. The estimated prevalence is 1:1000 to 1:2500 live births, affecting equally both sexes. It is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but most cases are sporadic. To date, mutations in the RAS/MAPK pathway genes (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS and SHOC2) were identified in approximately 70% of patients. One of the cardinal signs of NS is proportional postnatal short stature although the physiopathological mechanism of growth impairment remains unclear. The current knowledge about the natural history of growth associated with NS was described before molecular diagnosis era. In this study, we performed PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS mutation analysis in a cohort of 152 NS patients and studied the natural linear (height) and ponderal growth [body mass index (BMI)] of NS patients with related mutations. Mutations in NS-causative genes were found in 99 patients (65%) of our cohort. The most common mutated gene was PTPN11 (47%), followed by SOS1 (9%), RAF1 (7%) and KRAS (3%). Sex-specific percentile curves for height and BMI were constructed using the LMS method. NS patients had birth weight and length within normal ranges but the postnatal growth impairment was observed during the first year of life, reaching a final height of -2.3 and -2.2 standard deviations from the mean for Brazilian healthy men and women, respectively. Postnatal growth impairment was higher in RAF1 mutation patients than in patients with SOS1 and PTPN11 mutations. BMI values in NS patients were lower in comparison with normal Brazilian population. BMI values were higher in patients with RAF1 mutations than in patients with other genotypes. Patients with mutations in PTPN11 and SOS1 genes were more likely to have pulmonary valve stenosis, whereas hypertrophic cardiomyopathy was more common in patients with mutations in the gene RAF1. The intensity of constitutive tyrosine phosphatase activity of SHP-2 due to PTPN11 mutations, as well as the presence of polymorphisms in KRAS gene did not influence the phenotype of NS patients with mutation in PTPN11 gene. Analysis of exons 3, 8 and 13 of PTPN11 gene, followed by exons 6 and 10 of SOS1 gene and exon 7of RAF1 gene identified 86% of patients harboring mutations in related genes, suggesting a more efficient evaluation of NS molecular diagnosis. We believe that the phenotypic variability in this syndrome is directly linked to the different roles played by proteins that participate in RAS/MAPK pathway. However, further studies in RAS/MAPK pathway are needed to clarify issues related to growth and other phenotypic characteristics of SN
 
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Data de Publicação
2011-06-21
 
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  • MALAQUIAS, A. C., et al. Síndrome de Noonan: do fenótipo à Terapêutica com Hormônio de Crescimento [doi:10.1590/S0004-27302008000500012]. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia [online], 2008, vol. 52, p. 800-808.
  • Malaquias, Alexsandra C., et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway [doi:10.1002/ajmg.a.35519]. American Journal of Medical Genetics. Part A [online], 2012, vol. 158A, p. 2700-2706.
  • Brasil, A. S., et al. and Gene Analysis in Patients with Noonan and Noonan-Like Syndromes [doi:10.1089/gtmb.2009.0192]. Genetic Testing and Molecular Biomarkers [online], 2010, vol. 14, p. 425-432.
  • Brasil, Amanda Salem, et al. Co-occurring PTPN11 and SOS1 gene mutations in Noonan syndrome: does this predict a more severe phenotype? [doi:10.1590/S0004-27302010000800009]. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia [online], 2010, vol. 54, p. 717-722.
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  • Brasil, Amanda S., et al. KRAS gene mutations in Noonan syndrome familial cases cluster in the vicinity of the switch II region of the G-domain: Report of another family with metopic craniosynostosis [doi:10.1002/ajmg.a.35270]. American Journal of Medical Genetics. Part A [online], 2012, vol. 158A, p. 1178-1184.
  • QUAIO, CR, et al. Tegumentary manifestations of Noonan and Noonan-related syndromes [doi:10.6061/clinics/2013(08)03]. Clinics (USP. Impresso) [online], 2013, vol. 68, p. 1079-1083.
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