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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2013.tde-01102013-163826
Document
Author
Full name
Adriana Farrant Braz
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Jorge, Alexander Augusto de Lima (President)
Bachega, Tânia Aparecida Sartori Sanchez
Antonini, Sonir Roberto Rauber
Giannella, Maria Lucia Cardillo Correa
Pereira, Alexandre da Costa
Title in Portuguese
Farmacogenética do tratamento do hormônio de crescimento em pacientes com síndrome de Turner
Keywords in Portuguese
Farmacogenética
Fator de crescimento insulina -símile I/genética
Hormônio do crescimento humano/genética
Hormônio do crescimento humano/uso terapêutico
Medicina individualizada
Polimorfismo genético/efeitos de drogas
Proteínas de ligação a fator de crescimento insulina-símile/genética
Receptores da somatotropina/genética
Síndrome de Turner
Abstract in Portuguese
A resposta individual ao tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH) na síndrome de Turner (ST) é muito variável. A falta de individualização da dose pode justificar a variabilidade de respostas e os resultados insatisfatórios de algumas pacientes mesmo quando diagnosticadas e tratadas em condições ideais. Como a resposta ao tratamento com rhGH reflete fatores genéticos e não genéticos, o objetivo do presente estudo é avaliar a influência de fatores genéticos no tratamento com rhGH das portadoras de ST. Foram estudadas 112 pacientes com ST, em tratamento ou que interromperam a terapia, após atingir a altura final. O DNA genômico de todas as pacientes foi obtido para estudo de três polimorfismos em genes envolvidos na ação do GH: a presença ou ausência do éxon 3 do receptor do GH (GHR), VNTR presente na região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile-1(IGF1) e polimorfismo de único nucleotídeo (SNP) presente na região promotora do gene da Proteína 3 de Ligação a Fator de Crescimento Insulina-símile (IGFBP3). Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento (n=112) e com altura adulta (n=65)) após uso de rhGH por meio de análises de regressão linear simples e múltipla, ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH em ST. Dois desses polimorfismos - a presença (GHR-fl) ou ausência (GHR-d3) do éxon 3 do GHR e o polimorfismo - 202 A/C IGFBP-3- influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em pacientes com ST; e o VNTR de repetições (CA)n da região promotora do IGF1 não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Pacientes carreadoras de, pelo menos, um alelo GHR-d3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH do que as homozigotas para o alelo GHR-fl. Similarmente, as carreadoras de, pelo menos, um alelo -202 A-IGFBP3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH, além de maiores concentrações séricas de IGFBP-3, do que as homozigotas para o alelo -202 CIGFBP3. Finalmente, a análise conjunta dos genótipos GHR-éxon 3 e -202 A/C IGFBP3 mostrou uma clara influência epistática, parcialmente aditiva, desses dois polimorfismos comuns na altura adulta de pacientes com ST tratadas com rhGH (efeito isolado do GHR-éxon 3, R2 = 0,27; efeito isolado do -202 A/C IGFBP3, R2 = 0,24; influência combinada desses polimorfismos, R2 = 0,37). Em conjunto com as variáveis clinicas, altura ao início do tratamento (p<0,001) e idade cronológica ao início da puberdade (p<0,001), estes dois polimorfismos são capazes de predizer 61% da variabilidade da altura adulta, após uso de rhGH. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acredita-se que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH
Title in English
Growth hormone pharmacogenetics in patients with Turner syndrome
Keywords in English
Growth hormone
Individualized medicine
Insulin-like growth factor binding proteins
Insulin-like growth factor I
Pharmacogenetics
Polymorphism genetic
Receptors somatomedin
Turner syndrome
Abstract in English
Individual response to treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) in Turner syndrome (TS) is very variable. The lack of individualization of rhGH dosing may explain the variability of response and the unsatisfactory results for some patients even when diagnosed and treated in ideal conditions. As the response to treatment with rhGH reflects genetic and nongenetic factors, the objective of this study is to evaluate the influence of genetic factors on rhGH treatment of patients with TS. We studied 112 patients with TS in rhGH therapy or who have discontinued therapy after adult height. Genomic DNA from all patients was obtained for the study of three polymorphisms in genes involved in GH action: the presence or absence of éxon 3 of the GH receptor (GHR), VNTR in the promoter region of the gene for insulin-like growth factor- 1 (IGF1) and a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region of the gene insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3). Molecular findings were correlated with the first-year growth velocity (n = 112) and adult height (n = 65)) after rhGH therapy using simple and multiple linear regressions analysis adjusting for other clinical variables related to the response to rhGH treatment on TS. Two of these polymorphisms - the presence (GHR-fl) or absence (GHR-d3) of the GHR éxon 3 polymorphism and -202 A / C IGFBP-3 independently and interactively influenced the response to rhGH treatment in patients with TS, whereas the VNTR in the promoter region of the gene for IGF1 showed no influence on any of the parameters analyzed. Patients carrying at least one d3-GHR allele have better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment than those homozygous for GHR-fl allele. Similarly, the carriers of at least one -202 A-IGFBP3 allele showed better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment, besides higher serum IGFBP-3 levels, than those homozygous for -202 C-IGFBP3 allele. Finally, the combined analysis of GHR-éxon 3 and -202 A / C IGFBP3 genotypes have demonstrated a clear epistatic influence, partially additive, of these two common polymorphisms on adult height of patients with TS treated with rhGH (isolated effect of GHR-éxon 3, R2 = 0.27; isolated effect of the -202 A / C IGFBP3, R2 = 0.24; combined influence of these polymorphisms, R2 = 0.37). In conjunction with the clinical variables, baseline height (SDS) (p <0.001) and chronological age at onset of puberty (p <0.001), these two polymorphisms are able to predict 61% of the variability in adult height after rhGH therapy. Although validation studies are still needed, we believe that the information brought by this and other studies whose efforts are to understand the molecular basis involved in responsiveness to rhGH treatment can serve as an important tool in the future individualization of treatment with rhGH
 
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Publishing Date
2013-10-02
 
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  • BRAZ, A. F., et al. The Interactive Effect of GHR-Exon 3 and -202 A/C IGFBP3 Polymorphisms on rhGH Responsiveness and Treatment Outcomes in Patients with Turner Syndrome [doi:10.1210/jc.2011-2521]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [online], 2012, vol. 97, p. E671-E677.
  • Costalonga, E F, et al. Growth hormone pharmacogenetics: the interactive effect of a microsatellite in the IGF1 promoter region with the GHR-exon 3 and â 202 A/C IGFBP3 variants on treatment outcomes of children with severe GH deficiency [doi:10.1038/tpj.2011.13]. Pharmacogenomics Journal [online], 2011, vol. 12, p. 439-445.
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