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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2015.tde-14122015-114016
Documento
Autor
Nome completo
Ullyanov Bezerra Toscano de Mendonça
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Cernea, Claudio Roberto (Presidente)
Araujo Filho, Vergilius José Furtado de
Dedivitis, Rogério Aparecido
Lima, Roberto Rego Monteiro de Araujo
Tincani, Priscila Costa
Título em português
Análise de mutações do gene KIT em pacientes com melanoma de mucosa de cabeça e pescoço e relação clínica retrospectiva
Palavras-chave em português
KIT
Melanoma
Mucosa bucal
Mucosa nasal
Mutação
Proteínas proto-oncogênicas c-kit
Resumo em português
Introdução: O melanoma mucoso de cabeça e pescoço (MMCP) é mais agressivo do que o melanoma cutâneo, marcadores prognósticos desta patologia não foram completamente esclarecidos devido a sua raridade. Em recentes estudos, algumas vias moleculares foram descritas na fisiopatologia destes tumores. Entre estas vias, existe a via da MAPK (Mitogen Activated Protein Quinase). Esta via de sinalização está envolvida no controle do crescimento celular, proliferação e migração, com um papel no desenvolvimento e progressão do melanoma. Além disso, a mutação do gene KIT foi identificada em melanomas, indicando a possibilidade de benefícios terapêuticos com o uso dos inibidores de tirosino-quinase. Objetivos: descrever a prevalência e características de mutações ativadoras do gene KIT em 28 pacientes com MMCP tratados no Instituto Nacional do Câncer-INCa; avaliar a relação entre a presença de mutação ativadora do gene KIT e evolução clínica dos pacientes tratados em relação ao estadiamento, sobrevida livre de doença e sobrevida global. Métodos: Estudo retrospectivo de coorte, foram incluídos 28 pacientes com MMCP tratados no INCA, entre 1998 e 2009. Foram analisados: estadiamento, tratamento primário, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). As curvas de sobrevida foram analisados utilizando o método de Kaplan-Meier, com software SPS 11.0. Análise KIT: O DNA foi extraído a partir de tecido incluído e fixado em parafina. O procedimento consiste de múltiplas etapas de desparafinização com xilol. Os restos celulares são precipitados por centrifugação e o DNA, no sobrenadante é utilizado nas reações de PCR (direto ou diluído). A análise mutacional do gene foi realizada utilizando-se a amplificação por PCR seguida pelo sequenciamento genômico. As análises são iniciadas pelo éxon 11, seguidas do éxon 9, 17 e 13. Resultados: Os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (57%). A idade de apresentação variou de 27 a 85 anos. A região nasossinusal foi o sítio primário mais frequente (75%). Todos os pacientes foram submetidos a ressecção cirúrgica. Dezessete pacientes receberam radioterapia adjuvante (37%). As recorrências ocorreram em 82% dos pacientes. Presença de mutação de KIT foi encontrada em 7 casos (25%), três no éxon 9, 3 no éxon 11 e 1 no éxon 13. Fatores preditivos de recorrência foram índice mitótico (p = 0,05), invasão vascular (p = 0,043), e a disseminação perineural (p = 0,034). Não houve diferenças significativas na SLD e SG de acordo com a mutação KIT. Conclusão: A presente série incluiu 28 casos tratados. Sete casos (25%) tinham mutações ativadoras KIT. Esta descoberta sugere que existe um grupo de pacientes que poderiam se beneficiar com a terapia-alvo adequado com inibidores de tirosino-quinase
Título em inglês
Mutation analysis of gene KIT in patients with head and neck mucosal melanoma and retrospective clinical correlation
Palavras-chave em inglês
Buccal mucosa
KIT
Melanoma
Mutation
Nasal mucosa
Proto-oncogene proteins c-kit
Resumo em inglês
Unlike their cutaneous counterparts, head and neck mucosal malignant melanomas (HNMM) behave much more aggressively and their prognostic markers have not been fully elucidated. In recent studies, some molecular pathways have been found to be involved in the pathogenesis of melanomas. Among these, there is a proliferative MAPK pathway ("Mitogen Activated Protein Kinase"). This signaling pathway is involved in controlling cell growth, proliferation and migration, with a role in the development and progression of melanoma. In addition, KIT gene mutation has been identified in melanomas, indicating that there may be potential therapeutic benefits of tyrosine kinase inhibitors. Objectives: Evaluation of KIT mutation prevalence in a subset of 28 patients with HNMM treated at a single institution, establishing the relationship between different mutations and outcome (DFS and OS). The primary end-point of the study was to define the incidence of KIT mutations in HNMM, including the relationship between KIT mutations with disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in HNMM. Secondary end-points were correlation among therapeutic options, histopathological findings, demographic data and clinical response. Methods: This retrospective study comprised data of 28 patients with HNMM treated at Brazilian National Cancer Institute (INCA) between 2000 and 2011. Clinical analysis included patients characteristics, staging, primary and palliative treatments, disease free survival and overall survival. Progression-free survival and overall survival were analyzed using the Kaplan-Meier method, with SPS 11.0 software. KIT analysis: paraffin blocks were selected following analyses of histologic preparations, enabling DNA extraction. Different DNA concentrations were employed in PCR amplifications, based on DNA integrity. PCR amplification of exon, 9, 11, 13 and 17 was performed. . Results: Patients were predominantly females (57%). The age of presentation ranged from 27 to 85 years. The sinonasal region was the most frequent primary site (75%). All patients underwent surgical resection. Seventeen patients received adjuvant radiotherapy (37%). Recurrences occurred in 82% patients. Oncologic mutations in KIT were found in 7 (25%) of seven tumors, 3 in exon 9, 3 in exon 11 and 1 in exon 13. Predictive factors for recurrence were mitotic rate (p=0.05), vascular invasion (p=0.043), and perineural spread (p=0.034). There were no significant differences in DFS and OS according to KIT mutation. Conclusion: HNMM remains a rare disease. The present single-institution series includes 28 cases treated in single institution. Seven cases (25%) had activating KIT mutations, which is an increased prevalence of activating KIT mutations in this specific subset of mucosal melanomas. This finding suggests that there is a group of patients who might benefit with appropriate targeted therapy with kinase inhibitors
 
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Data de Publicação
2015-12-15
 
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