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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Oscar Albuquerque de Moraes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2018
Orientador
Banca examinadora
Irigoyen, Maria Claudia Costa (Presidente)
Bortolotto, Luiz Aparecido
Caldini, Elia Tamaso Espin Garcia
Casarini, Dulce Elena
Título em português
Infarto agudo do miocárdio em modelos de polimorfismo da enzima conversora de angiotensina
Palavras-chave em português
Angiotensina I
Camundongos
Ecocardiografia
Genes
Infarto do miocárdio
Sistema nervoso autônomo
Resumo em português
INTRODUÇÃO: O infarto agudo do miocárdio (IAM) é uma doença cardiovascular que apresenta altas taxas de morbimortalidade associado à prejuízo da função cardíaca, disfunção autonômica e alteração do sistema renina angiotensina (SRA). Tem se estabelecido na literatura que a atuação do polimorfismo de genes do SRA, como o da enzima conversora da angiotensina (ECA), poderia contribuir para maior ocorrência de IAM e óbito. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da variação do número de cópias do gene da ECA no infarto agudo do miocárdio. MÉTODOS: Foram utilizados camundongos machos adultos, geneticamente modificados para expressar diferentes concentrações fisiológicas da enzima conversora de angiotensina: animais com uma cópia do gene da ECA (ECA 1), que apresentam menores níveis plasmáticos de ECA; com duas cópias do gene da ECA (ECA 2), que apresentam níveis plasmáticos intermediários de ECA; com três cópias do gene da ECA (ECA 3), que apresentam maiores níveis plasmáticos de ECA. Os animais foram divididos em nove grupos (n=10): três grupos sem infarto - ECA 1, ECA 2 e ECA 3; três grupos infartados e avaliados sete dias após o infarto - ECA 1-7, ECA 2-7 e ECA 3-7; três grupos infartados e avaliados 28 dias após o infarto - ECA 1-28, ECA 2-28 e ECA 3-28. Os animais infartados foram submetidos ao IAM pela ligadura da coronária esquerda. Todos os animais passaram por avaliação de ecocardiografia, para determinar a morfometria e função cardíaca e foram canulados para registro direto da pressão arterial. A partir dos sinais de pressão arterial foram realizadas as análises da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), da variabilidade da pressão arterial sistólica e do barorreflexo espontâneo. O tecido cardíaco dos animais infartados foi coletado para quantificação da área de infarto e de colágeno, por meio de técnicas histológicas, e o plasma foi destinado para análise do perfil inflamatório por técnica de ELISA. RESULTADOS: Quando comparados os animais não infartados, em relação aos dados ecocardiográficos, observou-se que os animais com três cópias do gene da ECA apresentaram maiores valores de relação E/A do que os animais com duas e uma cópia do gene da ECA (ECA 3: 1,80 ± 0,14 vs. ECA 2: 1,24 ± 0,16 e ECA 1: 1,08 ± 0,14). Não houve diferença entre os grupos não infartados na pressão arterial sistólica (ECA 1: 124,6 ± 4,0; ECA 2: 127,1 ± 5,62; ECA 3: 129,2 ± 3,32 mmHg) e diastólica (ECA 1: 87,90 ± 3,00; ECA 2: 86,79 ± 2,63; ECA 3: 85,08 ± 1,85 mmHg), bem como na frequência cardíaca (ECA 1: 682,7 ± 12,54; ECA 2: 654,6 ± 15,77; ECA 3: 625,6 ± 25,60 bpm). Em relação aos parâmetros autonômicos nos grupos não infartados, o componente de muito baixa frequência da VFC, em valores percentuais, foi menor no grupo ECA 1 do que no ECA 2 (ECA 1: 7,87 ± 1,98 vs. ECA 2: 18,00 ± 4,25 %) e o índice de Down Gain do barorreflexo espontâneo foi maior no grupo ECA 3 em comparação com os grupos ECA 2 e ECA 1 (ECA 3: 3,80 ± 0,50 vs. ECA 2: 2,00 ± 0,36 e ECA 1: 2,24 ± 0,30 ms/mmHg). Em relação aos dados ecocardiográficos, comparando os animais não infartados e os animais infartados avaliados sete dias após o infarto, observou-se que: a relação E/A foi maior no grupo ECA 3-7 do que nos grupos não infartados com uma e duas cópias e do que no grupo infartado com duas cópias do gene da ECA (ECA 3-7: 3,47 ± 0,50 vs. ECA 1: 1,08 ± 0,14, ECA 2: 1,24 ± 0,16 e ECA 2-7: 1,74 ± 0,25); a mudança de área fracional foi menor nos grupos infartados ECA 1-7, ECA 2-7 e ECA 3-7 em comparação com os não infartados (ECA 1-7: 30,10 ± 1,80, ECA 2-7: 31,12 ± 1,47 e ECA 3-7: 21,30 ± 1,47 vs. ECA 1: 37,14 ± 1,67, ECA 2: 37,16 ± 1,23 e ECA 3: 40,68 ± 1,28 %), e entre os infartados, foi menor no grupo ECA 3-7 do que nos grupos ECA 2-7 e ECA 1-7; a fração de encurtamento foi menor nos grupos ECA 3-7 e ECA 2-7 do que no grupo ECA 3 (ECA 3-7: 16,81 ± 1,6 e ECA 2-7: 17,25 ± 2,1 vs. ECA 3: 25,00 ± 1,2 %). Em relação aos parâmetros hemodinâmicos, não foram observadas diferenças na pressão arterial e frequência cardíaca entre os grupos sete dias após o infarto. Quanto aos parâmetros autonômicos comparando os animais não infartados e os animais infartados avaliados sete dias após o infarto, observou-se que: a modulação simpática foi maior no grupo ECA 3-7 do que nos grupos ECA 1, ECA 2 e ECA 1-7 (ECA 3-7: 14,85 ± 2,36 vs. ECA 1: 4,76 ± 2,00, ECA 2: 4,34 ± 1,40 e ECA 1-7: 5,13 ± 1,88 ms²); e o balanço simpatovagal foi maior no grupo ECA 3-7 do que no grupo ECA 1-7 (ECA 3-7: 2,22 ± 0,17 vs. ECA 1-7: 0,81 ± 0,25). Sete dias após o infarto, foi observado aumento no peso do coração no grupo ECA 3-7 em comparação aos grupos não infartados (ECA 3-7: 0,205 ± 0,01 vs. ECA 1: 0,135 ± 0,006, ECA 2: 0,146 ± 0,006 e ECA 3: 0,145 ± 0,008 g). Quando comparados os grupos infartados sete e 28 dias após o infarto do miocárdio observou-se que: a relação E/A foi menor no grupo ECA 2-28 do que o grupo ECA 3-7 (ECA 2-28: 1,75 ± 0,14 vs. ECA 3-7: 3,47 ± 0,50); a espessura do septo intraventricular na diástole foi menor no grupo ECA 1-28 em comparação ao grupo ECA 1-7 (ECA 1-28: 0,63 ± 0,03 vs. ECA 1-7: 0,87 ± 0,06 mm); não houve diferença entre os grupos na pressão arterial e na frequência cardíaca; o componente de baixa frequência da VFC em valores absolutos foi menor nos grupos ECA 1-28 e ECA 3-28 em comparação ao grupo ECA 3-7 (ECA 1-28: 4,09 ± 1,45 e ECA 3-28: 6,04 ± 1,03 vs. ECA 3-7: 14,85 ± 2,36 ms2); o índice de eficiência do barorreflexo foi maior no grupo ECA 1-28 do que nos grupos infartados avaliados sete dias após o infarto (ECA 1-28: 0,28 ± 0,03 vs. ECA 1-7: 0,15 ± 0,02, ECA 2-7: 0,17 ± 0,01 e ECA 3-7: 0,17 ± 0,01); a avaliação histológica mostrou maior deposição de colágeno no grupo ECA 2-7 em comparação ao grupo ECA 1-7 (ECA 2-7: 41,20 ± 2,87 vs. ECA 1-7: 23,09 ± 4,15 mm²) e menor deposição de colágeno no grupo ECA 1-28 do que o grupo ECA 2-7 (ECA 1-28: 22,09 ± 5,41 vs. ECA 2-7: 41,20 ± 2,87 mm²); o grupo ECA 1-28 apresentou menor área de infarto comparado ao grupo ECA 3-7 (ECA 1-28: 33,62 ± 2,40 vs. ECA 3-7: 48,90 ± 1,72 mm²). Em relação ao perfil inflamatório dos animais infartados sete e 28 dias após o infarto, os animais com uma cópia do gene da ECA apresentam maiores valores de IL-10 comparados aos animais com duas e três cópias do gene da ECA (ECA 1(7-28): 65,04 ± 5,90 vs. ECA 2(7-28) + ECA 3(7-28): 37,06 ± 6,00 pg/ml) e menores valores de TGF beta (ECA 1 (7-28): 91,44 ± 11,33 vs. ECA 2(7-28) + ECA 3(7-28): 122,0 ± 8,00 pg/ml). A curva de sobrevivência mostrou que os animais infartados com 3 cópias do gene da ECA apresentaram menor sobrevivência (41%) e os animais com 1 cópia do gene da ECA maior sobrevivência (71%) ao final do estudo. CONCLUSÃO: De maneira geral, os nossos resultados de função cardíaca, função autonômica cardiovascular, perfil inflamatório, área de infarto e curva de sobrevivência indicam que os animais com três cópias do gene da ECA apresentaram pior evolução após o infarto do miocárdio em relação aos animais com uma cópia do gene da ECA
Título em inglês
Acute myocardial infarction in models of angiotensin converting enzyme polymorphism
Palavras-chave em inglês
Angiotensin I
Autonomic nervous system
Echocardiography
Genes
Mice
Myocardial infarction
Resumo em inglês
INTRODUCTION: Acute myocardial infarction (AMI) is a cardiovascular disease with high morbidity and mortality rates associated with impairment of cardiac function, autonomic dysfunction, and altered renin angiotensin system (RAS). It has been established in the literature that the performance of the RAS gene polymorphism, such as angiotensin converting enzyme (ACE), could contribute to a higher occurrence of AMI and death. Thus, the objective of this study was to evaluate the effects of the variation of the number of copies of the ACE gene in the acute myocardial infarction. METHODS: Adult male mice, genetically modified to express different physiological concentrations of the angiotensin converting enzyme were used: animals with one copy of the ACE gene (ACE 1), which had lower plasma levels of ACE; with two copies of the ACE gene (ACE 2), which present intermediate plasma levels of ACE; with three copies of the ACE gene (ACE 3), which have higher plasma levels of ACE. The animals were divided into nine groups (n = 10): three groups without infarction - ACE 1, ACE 2 and ACE 3; three infarcted groups assessed seven days after infarction - ACE 1-7, ACE 2-7 and ACE 3-7; three infarcted groups assessed 28 days after infarction - ACE 1-28, ACE 2-28 and ACE 3-28. Infarcted animals were submitted to AMI by ligature of the left coronary artery. All animals underwent echocardiographic evaluation to determine morphometry and cardiac function and were cannulated for direct recording of blood pressure. The analysis of heart rate variability (HRV), systolic blood pressure variability and spontaneous baroreflex were performed from blood pressure signals. The cardiac tissue of the infarcted animals was collected for quantification of the infarct area and collagen by means of histological techniques, and the plasma was used for analysis of the inflammatory profile by ELISA technique. RESULTS: When compared non-infarcted animals, in relation to echocardiographic data, it was observed that animals with three copies of the ACE gene had higher values of E/A ratio than animals with two and one copies of the ACE gene (ACE 3 : 1.80 ± 0.14 vs. ACE 2: 1.24 ± 0.16 and ACE 1: 1.08 ± 0.14). There was no difference between the non-infarcted groups on systolic blood pressure (ACE 1: 124.6 ± 4.0, ACE 2: 127.1 ± 5.62, ACE 3: 129.2 ± 3.32 mmHg) and diastolic blood pressure (ACE 1: 87.90 ± 3.00, ACE 2: 86.79 ± 2.63, ACE 3: 85.08 ± 1.85 mmHg), as well as in heart rate (ACE 1: 682.7 ± 12, 54, ACE 2: 654.6 ± 15.77, ACE 3: 625.6 ± 25.60 bpm). Regarding the autonomic parameters in the non-infarcted groups, the very low frequency component of HRV, in percentage values, was lower in the ACE 1 group than in the ACE 2 (ACE 1: 7.87 ± 1.98 vs. ACE 2: 18.00 ± 4.25 %) and the Down Gain index of the spontaneous baroreflex was higher in the ACE 3 group compared to the ACE 2 and ACE 1 groups (ACE 3: 3.80 ± 0.50 vs. ACE 2: 2.00 ± 0.36 and ACE 1: 2.24 ± 0.30 ms/mmHg). Regarding the echocardiographic data, comparing non-infarcted animals and infarcted animals evaluated seven days after infarction, it was observed that: the E/A ratio was higher in the ACE group 3-7 than in the non-infarcted groups with one and two copies of ACE and higher than in the infarcted group with two copies of the ACE gene (ACE 3-7: 3.47 ± 0.50 vs. ACE 1: 1.08 ± 0.14, ACE 2: 1.24 ± 0.16 and ACE 2-7: 1.74 ± 0.25); the fractional area change was smaller in the infarcted groups ACE 1-7, ACE 2-7 and ACE 3-7 compared to non-infarcted (ACE 1-7: 30,10 ± 1,80, ACE 2-7: 31, 12 ± 1.47 and ACE 3-7: 21.30 ± 1.47 vs. ACE 1: 37.14 ± 1.67, ACE 2: 37.16 ± 1.23 and ACE 3: 40.68 ± 1.28 %), and among infarcts, was lower in the ACE group 3-7 than in the ACE groups 2-7 and ACE 1-7; the shortening fraction was lower in the ACE groups 3-7 and ACE 2-7 than in the ACE group 3 (ACE 3-7: 16.81 ± 1.6 and ACE 2-7: 17.25 ± 2.1 vs. ACE 3: 25.00 ± 1.2 %). Regarding hemodynamic parameters, no differences were observed in blood pressure and heart rate among the groups seven days after the infarction. Regarding the autonomic parameters comparing non-infarcted animals and infarcted animals evaluated seven days after infarction, it was observed that: sympathetic modulation was higher in the ACE group 3-7 than in the ACE 1, ACE 2 and ACE 1-7 groups (ACE 3-7: 14.85 ± 2.36 vs. ACE 1: 4.76 ± 2.00, ACE 2: 4.34 ± 1.40 and ACE 1-7: 5.13 ± 1.88 ms2); and the sympatovagal balance was higher in the ACE group 3-7 than in the ACE group 1-7 (ACE 3-7: 2.22 ± 0.17 vs. ACE 1-7: 0.81 ± 0.25). Seven days after infarction, an increase in heart weight was observed in the ACE group 3-7 compared to non-infarcted groups (ACE 3-7: 0.205 ± 0.01 vs. ACE 1: 0.135 ± 0.006, ACE 2: 0.146 ± 0.006 and ACE 3: 0.145 ± 0.008 g). When comparing infarcted groups 7 and 28 days after myocardial infarction, it was observed that: the E/A ratio was lower in the ACE group 2-28 than the ACE group 3-7 (ACE 2-28: 1.75 ± 0.14 vs. ACE 3-7: 3.47 ± 0.50); the thickness of the intraventricular septum in diastole was lower in the ACE group 1-28 compared to the ACE group 1-7 (ACE 1-28: 0.63 ± 0.03 vs. ACE 1-7: 0.87 ± 0.06 mm); there was no difference between groups in blood pressure and heart rate; the low frequency component of HRV in absolute values was lower in the ACE groups 1-28 and ACE 3-28 compared to the ACE group 3-7 (ACE 1-28: 4.09 ± 1.45 and ACE 3-28: 6.04 ± 1.03 vs. ACE 3-7: 14.85 ± 2.36 ms2); the baroreflex efficiency index was higher in the ACE group 1-28 than in the infarcted groups assessed seven days after the infarction (ACE 1-28: 0.28 ± 0.03 vs. ACE 1-7: 0.15 ± 0.02, ACE 2-7: 0.17 ± 0.01 and ACE 3-7: 0.17 ± 0.01); the histological evaluation showed greater collagen deposition in the ACE group 2-7 compared to the ACE group 1-7 (ACE 2-7: 41.20 ± 2.87 vs. ACE 1-7: 23.09 ± 4.15 mm²) and lower collagen deposition in the ACE group 1-28 than the ACE group 2-7 (ACE 1-28: 22.09 ± 5.41 vs. ACE 2-7: 41.20 ± 2.87 mm²); the ACE group 1-28 had a lower infarction area compared to the ACE group 3-7 (ACE 1-28: 33.62 ± 2.40 vs. ACE 3-7: 48.90 ± 1.72 mm²). In relation to the inflammatory profile of infarcted animals seven and 28 days after infarction, animals with one copy of the ACE gene had higher IL-10 valuescompared to animals with two and three copies of the ACE gene (ACE 1 (7- 28): 65.04 ± 5.90 vs. ACE 2 (7-28) + ACE 3 (7-28): 37.06 ± 6.00 pg/ml) and lower TGF beta values (ACE 1 (7 -28): 91.44 ± 11.33 vs. ACE 2 (7-28) + ACE 3 (7-28): 122.0 ± 8.00 pg/ml). The survival curve showed that animals infarcted with 3 copies of the ACE gene had lower survival (41%) and animals with 1 copy of the ACE gene had greater survival (71%) at the end of the study. CONCLUSION: Our results of cardiac function, cardiovascular autonomic function, inflammatory profile, infarct area and survival curve indicate that animals with three copies of the ACE gene presented a worse evolution after myocardial infarction in relation to the animals with a copy of the ACE gene
 
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Data de Publicação
2019-04-17
 
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