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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.47.2012.tde-19032013-114914
Document
Author
Full name
Milena Lobão Pinheiro
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2012
Supervisor
Committee
Palermo Neto, João (President)
Felicio, Luciano Freitas
Gomes, Cristina de Oliveira Massoco Salles
Peron, Jean Pierre Schatzmann
Rocha, Luiz Carlos de Sá
Title in Portuguese
Ativação de receptores nicotínicos modula a atividade de células dendríticas OVA sensibilizadas
Keywords in Portuguese
Células dendríticas
Colinérgicos
Farmacologia
Inflamação
Neuroimunomodulação
Abstract in Portuguese
A resposta imune pode ser regulada tanto pelo SNS quanto pelo SNP. Estudos recentes têm identificado uma via colinérgica anti-inflamatória entre as fibras eferentes do nervo vago e direcionadas ao sistema imune. Desta forma, tem-se postulado que esta conexão provê um controle neural da inflamação aguda de uma forma direta e reflexa, sendo então chamada de reflexo inflamatório. Assim, pareceu-nos relevante estudar as influências do SNP na função das DCs, o que foi feito na vigência de um processo inflamatório do tipo antígeno específico produzido por OVA. Para tanto utilizamos: o Betanecol (agonista muscarínico), a Atropina (antagonista muscarínico), a Anabasina (agonista nicotínico) e a Mecamilamina (antagonista nicotínico). No presente trabalho observou-se que: A Anabasina aumentou a porcentagem de células que expressam as moléculas co-estimulatórias B7.1 e B7.2 no baço de camundongos e diminuiu a produção de IL-12 no sobrenadante de co-cultura de células de baço, enquanto que o Betanecol não produziu qualquer efeito no fenótipo das DCs e na produção de citocinas; A Mecamilamina e a Atropina não foram capazes de alterar o fenótipo de DCs de baço e nem a produção de citocinas numa co-cultura de células de baço. A Anabasina, por sua vez: diminuiu a expressão das moléculas co-estimulatórias B7.1 e B7.2 nas DCs de linfonodo; diminuiu a expressão de MHC-II e aumentou a expressão das moléculas co-estimulatórias B7.1 e B7.2 em DCs de baço; diminuiu a expressão de IL-12 intracelular e aumentou a expressão de NF-B de DCs de cultura de hepatócitos; diminuiu os níveis séricos de TNF e MCP-1 e aumentou os níveis séricos de IL-6; diminuiu a resposta de 10 hipersensibilidade do tipo tardia; aumentou a expressão de MHC-II, diminuiu a expressão das moléculas co-estimulatórias B7.1 e B7.2; diminuiu a produção de IL-12 e aumentou a produção de IL-10 nas DCs de medula óssea; aumentou a expressão de mNAChRa7 de DCs maduras provenientes de medula óssea. Os dados obtidos deste trabalho sugerem que o sistema colinérgico diminua a apresentação de antígenos específicos por DCs, atuando de forma anti-inflamatória e produzindo um shift da resposta Th1 para Th2; sugerem, ainda, que estes achados relacionam-se à estimulação da subunidade 7 do receptor nicotínico, com consequente aumento de atividade das DCs e subsequente aumento da expressão de mNAChRa7
Title in English
Nicotinic receptors activation modulates OVA sensitized dendritic cells activity
Keywords in English
Cholinergic blocking drugs
Immunology
Neuroimmunomodulation
Pharmacology
Abstract in English
Immune responses might be regulated by the SNS and by PNS. Recently, it was shown the existence of a cholinergic anti-inflammatory pathway that connects vagus nerve afferent/efferent fibers to immune system cells within some organs. These connections make possible a neural control of the inflammatory response both throught a direct and reflex mechanism; the so called inflammatory reflex. Therefore, we thougth that it would be relevant to study the influences of PNS on DCs function in an antigen specific inflammatory process induced by OVA. As pharmacological tools: Bethanechol (muscarinic agonist), Atropine (muscarinic antagonist), Anabasine (nicotinic agonist) and Mecamylamine (nicotinic antagonist) were used. We showed that anabasine increased the percentage of splenocytes expressing co-stimulatory molecules (B7.1 and B7.2) and decreased IL-12p40 production in co-cultured (adherent:non-adherent) splenocytes supernatant. Bethanechol had no effects on DCs phenotype and cytokines production whatsoever. Mecamylamine and atropine also had no effects on DCs phenotype and on cytokines production, as well. Anabasine: decreased co-stimulatory molecules (B7.1 and B7.2) expression on DCs present in lymph nodes.Anabasine also decreased MHC-II expression, while increased the co-stimulatory molecules (B7.1 and B7.2) expression on DCs present in the spleen.Additionally, anabasine decreased intracellular IL-12 expression, while increased NF-B expression in splenocytes culture. Interestingly, anabasine decreased both TNF and MCP-1 and increased IL-6 serum levels. Anabasine also decreased a delayed type hypersensitivity (DTH) response in OVA-sensitized mice. Moreover, Anabasine increased both MHC-II expression and 12 IL-10 productions, while decreased both co-stimulatory molecules (B7.1 and B7.2) expression and IL-12 production in bone marrow derived DCs. Finnally, anabasine increased mNAChRa7 expression in mature bone marrow derived DCs. Taken together, these data suggest that the cholinergic system decreases antigen-specific presentation by DCs, leading to an anti-inflammatory effect, which in turn induces to a shift from Th1 to Th2 responses. Moreover, our data strongly suggest that nicotinic receptor 7 subunit is involved with PNS activity
 
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Publishing Date
2013-04-01
 
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