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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.46.2019.tde-27032019-103221
Documento
Autor
Nome completo
Cristiano Raminelli
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2001
Orientador
Banca examinadora
Amaral, Antonia Tavares do (Presidente)
Ferreira, Elizabeth Igne
Quina, Frank Herbert
Título em português
Estudo da relação quantitativa entre a estrutura química e atividade citotóxica de séries de derivados de bases de Mannich
Palavras-chave em português
Bases de Mannich
Cetona (Estado)
Citotoxicidade
QSAR
Química farmacêutica
Relações estrutura-atividade
Relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica
SAR
Síntese orgânica
Resumo em português
Bases de Mannich têm sido sintetizadas como pró-fármacos de cetonas α,β-insaturadas, 22, 20 sendo estas importantes no tratamento do câncer. 20 Assim, toma-se de interesse o desenvolvimento de estudos de QSAR envolvendo bases de Mannich com propriedades citotóxicas e/ou anticâncer, contribuindo-se, para o entendimento da(s) interação(ões) destes compostos (agentes alquilantes) no sistema biológico. 40, 5, 36, 53 Neste trabalho, destinado a dissertação de mestrado, foram preparadas e purificadas por métodos triviais descritos na literatura 8 47 duas séries de derivados de bases de Mannich, a saber: nove cloretos de 3-(dimetilamino)-propiofenonas-4-X-substituidas (série I, compostos I.1 a I.9), e seis dos correspondentes iodetos de 3-(trimetilamino )propiofenonas-4-X-substituídas (série II, compostos II.1 a II.6). Destes, quatro não estão descritos na literatura. A seleção dos substituintes foi feita visando obter intercorrelações não significativas entre os correspondentes valores dos parâmetros físico-químicos analisados (π, σp e MR4). 45 Outro critério considerado, se refere as faixas de variação para cada parâmetro físico-químico analisado. 62, 31, 15 Para a série II, estes critérios foram parcialmente contemplados. Em seguida, para cada composto preparado, foram determinados experimentalmente e/ou retirados da literatura 45 e/ou calculados parâmetros parâmetros fisico-químicos/estruturais descritores de propriedades, respectivamente: hidrofóbicas/lipofílicas (π, logPcalc e logP app (sendo os valores este último determinados somente para os compostos da serie I)); eletrônicas/polares (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) e, ainda aquela relativa à polarizabilidade (MR4). Como parâmetro biológico para os compostos das series I e II foram determinados os valores da potência citotóxica, expressos por log(1/IC50). A seguir, com o objetivo de se desenvolver estudos de QSAR, aplicando a abordagem tradicional 40 para os compostos respectivamente das séries I e II, e a abordagem mista, 62, 63, 53 que considera as duas séries conjuntamente, foram propostos respectivamente modelos expressos pelas equações IV.4 e IV.6: log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.IV.4 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.IV.6 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 Primeiramente, através da análise do modelo expresso pela equação IV.4 foi possível avaliar as naturezas e contribuições relativas dos parâmetros estruturais responsáveis pela citotoxicidade dos compostos da série I. Em seguida, através da análise do modelo expresso pela equação IV.6 foi possível avaliar a contribuição dos parâmetros físico-químicos, bem como a contribuição da variação estrutural existente entre as séries I e II, responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. A interpretação e significado de I[N(Me)3]+I-, que assume valor 0 para os compostos da série I e valor 1 para os compostos da série II, foi discutida em termos estruturais. Nenhum modelo com significado estatístico foi obtido para os compostos da série II. E, tanto para a série I, bem como para as séries I e II, a aplicação dos modelos tanto parabólico como bilinear não resultou em correlações estatisticamente significativas. Pela análise dos modelos foi possível, pelo menos em parte, o entendimento da(s) interação(ões) dos derivados de bases de Mannich no sistema biológico. 40, 5, 36, 53.
Título em inglês
Study of the quantitative relationship between chemical structure and cytotoxic activity of series of derivatives of Mannich bases
Palavras-chave em inglês
Cytotoxicity
Ketone (State)
Mannich bases
Organic synthesis
Pharmaceutical chemistry
QSAR
Quantitative relationships between chemical structure and biological activity
SAR
Structure-activity relations
Resumo em inglês
Mannich bases have been used as prodrugs of α,β-unsaturated ketones that are important in the cancer therapy 80, 22. In this way, a QSAR study 20, 81 was performed with two sets of Mannich bases derivatives, namely: 3-(dimethylamine)-propiophenon-4-X-substituted hydrochlorides (set I, composed of nine derivatives) and 3-(trimethylamine)propiophenon-4-X-substituted iodines (set II, composed of six derivatives). The sets I and II were prepared by trivial methods described in the literature 58,8. For each compound the physicochemical/structural descriptors, hydrophobic/lipophilic (π, logPcalc and logP app (it was determined only for set I), electronic/polar (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) and the polarizability related (MR4), were determined experimentally and/or calculated and/or obtained from the literature 7. The biological parameter was the cytotoxic potency, expressed by values of log(1/IC50). In order to investigate 1he interaction of this class of compounds wi1h the biological system a QSAR study was performed 20, 81. The most significant QSAR models obtained for set I and sets I and II altogether, were expressed respectively by equations 1 and 2. log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.1 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.2 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 To equation 2 was included an variable indicator I[N(Me)3]+I- that assumed the value 0 for set I compounds and the value of 1 for set II compounds. The interpretation and meaning of I[N(Me)3]+I-, were discussed in structural terms. No significant models were obtained for the compounds of the set II. For set I and sets I and II altogether, the application of the parabolic and the bilinear models were verified and showed to be not statistically significant.
 
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Data de Publicação
2019-03-27
 
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