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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2018.tde-18092018-155702
Documento
Autor
Nome completo
Lia Sumie Nakao
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2002
Orientador
Banca examinadora
Augusto, Ohara (Presidente)
Leitão, Alvaro Augusto da Costa
Leite, Luciana Cezar de Cerqueira
Menck, Carlos Frederico Martins
Monteiro, Hugo Pequeno
Título em português
Metabolimos radicalares do etanol e alquilação de ácidos nucleicos estudos in vitro e in vivo
Palavras-chave em português
Acetaldeído
Carcinogênese
Danos a ácidos nucléicos
Metabolismo do etanol
Oxidação (Metabolismo)
Radicais livres
Xenobiótico (Estudo)
Resumo em português
O consumo de álcool vem sendo associado a um aumento do risco de câncer e a uma situação de estresse oxidativo. Os metabólitos responsáveis por tais processos permanecem em discussão. Neste trabalho, caracterizamos novos metabólitos radicalares do etanol e examinamos suas interações com ácidos nucléicos. Primeiramente, demonstramos que os radicais 1-hidroxietila e 2-hidroxietila produzidos durante a oxidação do etanol por sistemas Fenton alquilam DNA e RNA in vitro produzindo os adutos 8-(1-HE)Gua e 8-(2-HE)Gua, respectivamente. Esses adutos foram sintetizados e caracterizados quimicamente. Também, demonstramos que acetaldeído, o principal metabólito do etanol, é oxidado por sistemas Fenton, peroxinitrito, xantina oxidase, partículas submitocondriais e ratos a radicais acetila e metila. Esses radicais foram caracterizados e seus mecanismos de formação elucidados, pelo menos in vitro. A possibilidade do radical 1-hidroxietila alquilar ácidos nucléicos in vivo foi também examinada. Inesperadamente, o aduto 8-(1-HE)Gua foi detectado em RNA e DNA do fígado de ratos controle e seus níveis não foram significativamente alterados após administração aguda de etanol. Esses resultados sugerem que os radicais 1-hidroxietila, acetila e metila são importantes metabólitos do etanol in vivo mas atacam preferencialmente outras biomoléculas que não ácidos nucléicos.
Título em inglês
Ethanol radicals and nucleic acid alkylation studies in vitro and in vivo studies
Palavras-chave em inglês
Acetaldehyde
Carcinogenesis
Ethanol metabolism
Free radicals
Nucleic acid damage
Oxidation (Metabolism)
Xenobiotic (Study)
Resumo em inglês
Alcohol consumption has been associated with increased cancer risk and an oxidative stress condition. Ethanol metabolites responsible for these processes remain debatable. Here, we characterized novel radical metabolites of ethanol and examined their interactions with nucleic acids. First, we demonstrated that the 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl radical produced from ethanol oxidation by Fenton systems alkylated DNA and RNA in vitro to produce 8-(1HE)Gua and 8-(2-HE)Gua, respectively. Both adducts were synthesized and structurally characterized. Next, we demonstrated that acetaldehyde, the main ethanol metabolite, is oxidized by Fenton systems, peroxynitrite, xanthine oxidase, submitochondrial particles and whole rats to acetyl and methyl radicals. These radicals were characterized and their production mechanisms in vitro elucidated. The possibility of the 1-hydroxyethyl radical alkylating nucleic acids in vivo was also examined. Unexpectedly, the adduct 8-(1-HE)Gua was detected in RNA and DNA from liver of control rats and their levels were not increased by acute ethanol treatment. Overall, the results suggest that the radicals 1-hydroxyethyl, acetyl and methyl are important ethanol metabolites in vivo but they preferentially attack biomolecules other than nucleic acids.
 
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Data de Publicação
2018-09-18
 
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