Os Fatores de Crescimento de Fibroblastos ("Fibroblast Growth Factors"; FGFs) participam de fenômenos biológicos de grande importância, tais como migração, divisão e diferenciação celulares. O presente trabalho teve como objetivo central a busca de compostos biologicamente ativos através de um desenho racional de peptídeos derivados do FGF-1 e do seu receptor (FGFR-1 ). A partir da análise dos dados disponíveis na literatura, aliada a técnicas de modelagem molecular, foram desenhados, sintetizados e testados dois grupos de peptídeos. O primeiro conjunto (R1 - R3) é constituído por peptídeos lineares derivados do FGFR-1. Os ensaios de atividade mitogênica dos FGFs 1 e 2 em presença dos peptídeos mostram que R1 e R2 foram capazes de inibir a ação mitogênica do FGF-1. Este efeito é seletivo, já que a atividade do FGF-2 não é afetada. A atividade inibitória é dose-dependente para ambos os peptídeos. Os resultados mostram ainda que o efeito é sequência-dependente, já que o peptídeo R3, correspondente à porção e-terminal de R2, é inativo. Por outro lado, o segmento N-terminal de R2 (representado por R1) é suficiente para desencadear o mesmo nível de inibição apresentado pelo peptídeo R2 inteiro. Os peptídeos sintéticos semi-cíclicos F1 - F3, correspondentes a um importante sítio de ligação no FGF-1, foram avaliados quanto à sua capacidade de estimular a síntese de DNA em fibroblastos em cultura. Os dados obtidos mostram que, na faixa de concentração testada (0,1 a 200 µM), o peptídeo F1 é inativo. O peptídeo F2 apresentou atividade mitogênica (ED₅₀ = 60 -70 µM), estimulando a incorporação de timidina tritiada em até 66 % do valor máximo induzido por 10% de soro fetal bovino. Na mesma faixa de concentração, o peptídeo F3 apresentou atividade em níveis inferiores (ED₅₀ > 100 µM) aos apresentados pelo peptídeo F2. Estes resultados indicam que os peptídeos F2 e F3 poderiam mimetizar a superfície correspondente a um sítio de ligação do FGF-1 ao receptor. Além disso, o fato de F2 ser mais ativo que F3 indica que, além dos resíduos hidrofóbicos Y e L (presentes em ambos), o resíduo R presente em F2 exerce um importante papel para a atividade mitogênica do peptídeo. Como já proposto por nós em trabalhos anteriores, os dados apresentados indicam que é possível obter compostos com atividade mitogênica através do desenho racional de estruturas peptídicas derivadas dos FGFs. A análise do conjunto de peptídeos estudados até o momento revela a existência de características químicas comuns a todos aqueles que se mostraram mitogênicos, ou seja, a presença de um núcleo hidrofóbico flanqueado por resíduos polares carregados.

The Fibroblast Growth Factors (FGFs) are involved in very important biological processes like cell migration, division and differentiation. The aim of this work was the search of biologically active compounds through a rational design of peptides derived from FGF-1 and its receptor (FGFR-1). On the basis on several data available in the literature and with the aid of molecular modeling techniques, we designed, synthesized and tested two sets of peptides. The first group (R1-R3) is composed by linear peptides derived from FGFR-1. The mitogenic activity assays of FGF-1 and FGF-2 in the presence of these peptides reveal that R1 and R2 were able to inhibit the mitogenic response elicited by FGF-1. This effect is dose-dependent and selective, since the FGF-2 activity was not affected. Also, the inhibitory activity is sequence-dependent since peptide R3, corresponding to the e-terminal stretch of R2, was inactive. On the other hand, the N-terminal segment of peptide R2, represented by R1, is sufficient to elicit about the same response observed for the longer peptide R2. The semi-cyclic synthetic peptides F1 - F3, corresponding to an important FGF-1 binding site, were tested for their ability to stimulate DNA synthesis on fibroblast cultures. The results show that F1 is inactive in the range tested (0.1 to 200 µM). Peptide F2 was able to elicit a mitogenic activity (ED₅₀ = 60 - 70 µM), stimulating the incorporation of [methyl-3H] thymidine to a level corresponding to 66 % of the maximum response induced by 10 % fetal calf serum. In the same range, peptide F3 was less active (ED₅₀ > 100 µM). These results suggest that peptides F2 and F3 could mimic a surface corresponding to a receptor binding site of FGF-1. Also, the better performance of F2 could be explained by the presence of the residue R (besides Y and L) that could be important to elicit a mitogenic response. These results, together with those presented in former papers, indicate that it is possible to obtain compounds with mitogenic activity through the rational design of peptides derived from the FGFs. The analysis of the assembly of peptides studied allow us to define a chemical pattern shared by all the mitogenic compounds obtained until now, namely the presence of a hydrophobic core flanked by polar charged residues.