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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.42.2012.tde-29012013-091434
Documento
Autor
Nome completo
Jorge Vinicius Cestari Felix
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2012
Orientador
Banca examinadora
Silva, Silvana Auxiliadora Bordin da (Presidente)
Heimann, Joel Claudio
Lagnado, Sara Joyce Shammah
Passarelli, Marisa
Torsoni, Marcio Alberto
Título em português
Estudo das vias intracelulares de sinalização da insulina e da angiotensina-II no hipotálamo de ratas grávidas e lactantes.
Palavras-chave em português
Angiotensina II
Gravidez
Hipotálamo
Insulina
Lactentes
Ratos
Resumo em português
A gestação é um período em que a fêmea é transitoriamente submetida a uma série de alterações em todo o organismo, resultando num quadro semelhante à síndrome metabólica, mas que são cuidadosamente reguladas de modo a fornecer o suprimento adequado de substratos para a mãe e para o feto. A gravidez caracteriza-se como modelo fisiológico e temporalmente definido de resistência à insulina. Já durante a lactação, observa-se hipersensibilidade sistêmica à ação da insulina. A ativação de vias de sinalização da insulina no cérebro, em particular no núcleo arqueado do hipotálamo (ARC), tem importante papel na regulação da homeostasia glicêmica. Já está bem estabelecido que a Ang-II é capaz de induzir a fosforilação em serina do IR, do IRS e da subunidade regulatória p85 da PI3K. No entanto, ainda não foi esclarecido se ocorrem alterações na via de sinalização da insulina em áreas do sistema nervoso central (SNC) responsáveis pelo controle da homeostasia glicêmica, como é o caso do ARC, do núcleo hipotalâmico ventromedial (VMH) e do núcleo paraventricular (PVN) durante a gestação, que poderia contribuir para o quadro de resistência à insulina nesta situação. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão das proteínas de sinalização intracelular da insulina IRS1-2, PI3K (p85α, p55α, p50α), AKT, p-Ser473 AKT e dos receptores IR, e AT1a no hipotálamo total e no ARC, VMH e PVN na gravidez e na lactação. Investigou-se também o possível cross-talk da via de sinalização da insulina e da Angiotensina-II (Ang-II) no hipotálamo. Observou-se a redução da expressão do IRS-2, da AKT e da p-Ser473 AKT, concomitante com o aumento da expressão das subunidades regulatórias p85α, p55α, p50α da PI3K e do receptor AT1a no hipotálamo na gravidez. No ARC, VMH e PVN observou-se co-localização da p85α e do receptor AT1a, bem como aumento da expressão de ambos nessas regiões, nas ratas grávidas. O tratamento crônico com antagonista AT1 (losartan) produziu, nas grávidas redução significativa da expressão deste receptor, sem causar alteração na expressão da p85α. A disfunção das vias da Ang-II e da insulina em graus variados pode levar a duas condições patológicas de alta prevalência e que muitas vezes são concomitantes: diabetes mellitus e hipertensão arterial. A melhor compreensão das alterações hipotalâmicas nas vias de sinalização da insulina e da Ang-II, bem como a caracterização molecular dessa interação, tanto nas situações fisiológicas (por exemplo na gravidez) como nas situações patológicas, poderá revelar alvos para futuras intervenções terapêuticas para diversas condições clínicas como a obesidade, o diabetes, a hipertensão arterial, a pré-eclâmpsia/eclâmpsia, etc...
Título em inglês
Study of the intracellular signaling pathways of insulin and angiotensin-II in the hypothalamus of pregnant and lactating rats.
Palavras-chave em inglês
Angiotensin II
Hypothalamus
Infants
Insulin
Mice
Pregnancy
Resumo em inglês
Pregnancy is a period in which the female is temporarily exposed to a series of changes throughout the body, resulting in a condition similar to the metabolic syndrome, but that are carefully regulated to provide an adequate supply of substrates for the mother and the fetus. Pregnancy is characterized as defined in time and a physiological model of insulin resistance. Although during lactation, there is a systemic hypersensitivity to insulin. Activation of the insulin signaling pathways in the brain, particularly in the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC), plays an important role in glucose homeostasis. It is well established that angiotensin II (Ang-II) cross-talking to the insuling signaling pathway is capable of inducing serine phosphorylation of IR, IRS and the p85 regulatory subunit of PI3K. However, it is not clear whether there are changes in the insulin signaling pathway in areas of the central nervous system (CNS) responsible for homeostasis and glycemic control, such as the ARC, the ventromedial hypothalamic nucleus (VMH) and the paraventricular nucleus (PVN) during pregnancy, which could contribute to the symptoms of insulin resistance in this situation. The objective of this study was to evaluate the expression of intracellular insulin signaling proteins such as IRS1-2, PI3K (p85α, p55α, p50α), AKT, p-Ser473 AKT and the expression of IR and AT1a receptors in the hypothalamus, and also specifically in the ARC, VMH and PVN during pregnancy and lactation. We also investigated the possible cross-talk of the insulin and Ang II signaling pathways within the hypothalamus. There was a reduction in IRS-2, AKT and p-Ser473AKT expression concomitant with increased expression of regulatory subunits p85α, p55α, PI3K p50α and AT1a receptor in the hypothalamus in late pregnant rats. In the ARC, VMH and PVN it was observed co-localization of p85α and AT1a receptor, and increased expression of both in these regions in pregnant rats. Chronic treatment with AT1 antagonist (losartan) produced a significant reduced expression of this receptor, without causing any changes in the expression of p85α. The dysfunction of the Ang-II and insulin pathways can lead in different degrees to two conditions of high prevalence and often concomitant diseases such as diabetes mellitus and hypertension. A better understanding of the hypothalamic changes in insulin signaling pathways, the cross-talk with Ang-II and the molecular characterization of this interaction both in physiological (for example in pregnancy) and pathological situations may provide targets for future therapeutic intervention for various clinical conditions such as obesity, diabetes, hypertension, pre-eclampsia/eclampsia, etc...
 
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Data de Publicação
2013-03-14
 
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