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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2013.tde-18062014-103343
Document
Author
Full name
Thaíssa Dantas Pessoa
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Malnic, Gerhard (President)
Abdulkader, Fernando Rodrigues de Moraes
Amorim, José Benedito Oliveira
Machado, Ubiratan Fabres
Seguro, Antonio Carlos
Title in Portuguese
Efeito da glicose e da atividade do co-transportador Na+-glicose, isoformas 1 e 2, sobre o trocador Na+/H+, isoforma 3 em túbulos proximais: papel do metabolismo glicolítico, do transporte de água e da localização dos transportadores.
Keywords in Portuguese
Fisiologia renal
Glicose
Imunofluorescência
Metabolismo
Túbulos renais
Abstract in Portuguese
Está bem estabelecido na literatura que o NHE3 é ativado, no intestino, pelo transporte de glicose mediado pelo SGLT1, e que esta ativação não dependente do metabolismo da glicose. Acredita-se que a co-ativação do NHE3 e do SGLT1 ocorra para maximizar a reabsorção de nutrientes no período pós-prandial. Porém, ainda não foi determinado se a captação de glicose através dos SGLTs é capaz de regular a atividade do NHE3 no túbulo proximal renal. Levando-se em conta que este segmento renal também expressa o SGLT2 e que os rins e intestinos apresentam significativas diferenças na disponibilidade de glicose ao longo do dia, o objetivo do presente trabalho foi o de determinar o efeito da glicose e da atividade dos SGLTs renais sobre a atividade do NHE3. Experimentos de microperfusão estacionária demonstraram que a perfusão luminal de glicose 5mM estimula o NHE3 via o metabolismo glicolítico. A perfusão de concentrações suprafisiológicas de glicose inibe o NHE3 por promover aumento de volume celular. A inibição farmacológica dos SGLTs, utilizando-se o inibidor inespecífico Florizina, ocasionou acentuada inibição do NHE3, mesmo na ausência de glicose. Além disso, experimentos de imunofluorescência determinaram que o NHE3 é co-expresso com o SGLT2, mas não com o SGLT1. Conclusão: os resultados deste trabalho demonstram que a glicose apresenta um efeito bimodal sobre o NHE3: em concentrações fisiológicas este açúcar estimula o NHE3, enquanto que em concentrações suprafisiológicas a glicose inibe o trocador. Além disso, a inibição farmacológica do transporte de glicose ocasiona acentuada inibição do NHE3 demonstrando que estes transportadores interagem funcionalmente no túbulo proximal.
Title in English
Effect of glucose and SGLT1 and SGLT2-activity on NHE3 in proximal tubules: role of glycolytic metabolism, water flux and transporter co-localization.
Keywords in English
Glucose
Immunofluorescence
Metabolism
Renal physiology
Renal tubules
Abstract in English
It is well established that SGLT1-mediated glucose uptake leads to NHE3 activation in the intestine. This co-activation is thought to be important for postprandial nutrient uptake. However, it remains to be determined whether SGLT-mediated glucose uptake is capable of regulating NHE3-mediated NaHCO3 reabsorption in the renal proximal tubule. Considering that this nephron segment also expresses another SGLT isoform, SGLT2, and that the kidneys and intestine show significant variations in daily glucose availability, the goal of the present work was to determine the effect of SGLT-mediated glucose uptake on NHE3 activity in the renal proximal tubule. Stationary in vivo microperfusion experiments demonstrated that luminal perfusion with 5 mM glucose stimulates NHE3-mediated bicarbonate reabsorption. This stimulatory effect was mediated by glycolytic metabolism but not through ATP production. Conversely, luminal perfusion with 40 mM glucose inhibited NHE3 due to cell swelling. Interestingly, the pharmacological inhibition of SGLT activity by phlorizin produced a marked inhibition of NHE3, even in the absence of glucose. Furthermore, immunofluorescence experiments showed that NHE3 co-localizes with SGLT2, but not with SGLT1, in the rat renal proximal tubule. Collectively, the findings of this work demonstrate that glucose exerts a bimodal effect on NHE3. The physiological metabolism of glucose stimulates NHE3 transport activity, whereas supraphysiological glucose concentrations inhibit this exchanger. Additionally, phlorizin-sensitive SGLT transporters and NHE3 interact functionally in the proximal tubule.
 
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Publishing Date
2014-06-25
 
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