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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.42.2018.tde-09032018-101759
Documento
Autor
Nome completo
Camila Oliveira de Souza
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Rosa Neto, José Cesar (Presidente)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Mori, Marcelo Alves da Silva
Rodrigues, Alice Cristina
Santos, Ronaldo Vagner Thomatieli dos
Título em português
Papel dos PPARs sobre os benefícios imuno-metabólicos promovidos pelo ácido palmitoleico.
Palavras-chave em português
Ácido graxo monoinsaturado
AMPK
Inflamação
NAFLD
Resistência à insulina
Resumo em português
O ácido palmitoleico (POA) é descrito como uma lipocina, capaz de melhorar a responsividade à insulina, estimular a oxidação de lipídios e reduzir a inflamação, efeitos essenciais para o controle da doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD). Assim, investigamos se o POA pode proteger contra os efeitos deletérios de uma dieta rica em gordura saturada (HF-L) ou gordura trans (HF-T), verificando a participação de PPARα e PPARγ. Para tanto utilizamos camundongos selvagens alimentados com uma dieta padrão (SD), ou animais knockout total de PPARα (PPARαKO) ou com deleção de PPARγ em células mielóides (PPARγKOLyzCre+) alimentados com HF. As dietas foram administradas por 12 semanas, e a partir da 10ª semana os animais foram suplementados com ácido oleico ou POA (300mg/kg). Utilizamos também macrófagos intraperitoneais extraídos de animais WT, PPARαKO e PPARγKOLyzCre+ alimentados com SD com LPS ou LPS + POA (600uM). A HF promoveu resistência à insulina, esteatose e inflamação exacerbada no fígado dos animais, independente do genótipo. Embora não tenha reduzido o acúmulo ectópico de lipídios no fígado, ou modulado a expressão de fatores lipogênicos, POA melhorou a resposta à insulina periférica e hepática. No fígado, POA não modulou fatores da cascata de insulina, ou a produção de adiponectina, porém, estimulou a ativação de AMPK e aumentou os níveis FGF-21, de forma dependente de PPARα. POA reduziu a inflamação hepática, por diminuir TLR4, NFκB e fatores do inflamassoma, mas principalmente, por inibir a polarização de macrófagos do fígado para o fenótipo M1, um efeito que ocorreu mesmo em animais PPARγKOLyzCre+, apesar da maior expressão gênica e proteica de PPARγ observada em macrófagos com POA, in vivo e in vitro. Nossos dados indicam que o POA promove efeitos benéficos contra intolerância à glicose e resistência à insulina hepática e periférica induzida por dieta rica em gordura, por ativação de AMPK, FGF21 e PPARα. E, por reduzir a polarização M1 de macrófagos, independente de PPARs, este ácido graxo 16:1n-7 é capaz de reduzir a inflamação no fígado induzida por dieta hiperlipídica.
Título em inglês
The role of PPARs on the immuno-metabolic benefits caused by palmitoleic acid.
Palavras-chave em inglês
AMPK
Inflammation
Insulin resistance
Monounsaturated fatty acid
NAFLD
Resumo em inglês
Palmitoleic acid (POA) is described as a lipokine, capable of improving insulin responsiveness, stimulating lipid oxidation and reducing inflammation, essential for the control of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, we investigated whether POA can protect against the deleterious effects of a diet rich in saturated fat (HF-L) or trans fat (HF-T), verifying the role of PPARα and PPARγ. We used wild-type mice fed a standard diet (SD), or whole-body PPARα knockout (PPARαKO) mice or mice with myeloid cells selective-delected PPARγ (PPARγKOLyzCre+) fed a HF. The diets were administered for 12 weeks, and from the 10th week the animals were supplemented with oleic acid or POA (300mg/kg). Intraperitoneal macrophages extracted from WT, PPARαKO and PPARγKOLyzCre+ mice fed SD and stimulated with LPS or LPS+POA (600μM), were also analyzed. HF promoted insulin resistance, steatosis and exacerbated inflammation in the liver of mice, regardless of genotype. Although it did not reduce the lipids ectopic accumulation in the liver, or modulated the lipogenic factors expression, POA improved the peripheral and hepatic insulin response. In the liver, POA did not modulate factors of the insulin cascade, or adiponectin production, however, stimulated AMPK activation and increased FGF-21 levels, in a PPARα-dependent manner. POA reduced liver inflammation by decreasing TLR4, NFκB and inflammatory factors, but mainly by inhibiting the macrophage polarization of the liver to the M1 phenotype, an effect that occurred even in PPARγKOLyzCre+ mice, despite the increased gene and protein expression of PPARγ observed in macrophages with POA, in vivo and in vitro. Our data indicate that the POA promotes beneficial effects against glucose intolerance and hepatic and peripheral insulin resistance induced by a high fat diet through the activation of AMPK, FGF21 and PPARα. And, by reducing the M1 polarization of macrophages, independent of PPARs, this 16: 1n-7 fatty acid is able to reduce inflammation in the liver induced by high fat diet.
 
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Data de Liberação
2020-03-11
Data de Publicação
2018-03-12
 
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