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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.42.2016.tde-12092016-153756
Documento
Autor
Nome completo
Edson Kiyotaka Ishizuka
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2016
Orientador
Banca examinadora
Negro, Sonia Jancar (Presidente)
Fernandes, Pedro Augusto Carlos Magno
Godinho, Rosely Oliveira
Pontillo, Alessandra
Starobinas, Nancy
Título em português
Modulação da resposta dos receptores do tipo Toll pela ativação do PAF-R em macrofágos murinos.
Palavras-chave em português
Fator ativador de plaquetas
Macrófagos
NF-κB
Receptores do tipo Toll
Resumo em português
Receptores do tipo Toll (TLRs) e o receptor do fator ativador de plaquetas (PAF-R) são altamente expressos em macrófagos. Neste estudo, investigamos o efeito da ativação do PAF-R na resposta de macrófagos peritoneais a agonistas de TLR. Descobrimos que PAF exógeno inibiu a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-12p40 e TNF-α) e aumentou a produção de IL-10 em macrófagos estimulados com Pam3Cys (TLR2) e LPS (TLR4), mas não Poly(I:C) (TLR3). PAF não afetou a expressão de MyD88 e TRIF, sugerindo que o efeito do PAF na modulação das citocinas é downstream aos adaptadores. PAF inibiu a fosforilação induzida por LPS da subunidade p65 do NF-κB que direciona a expressão de genes pró-inflamatórios, e aumentou a fosforilação da proteína precursora p105 do NF-κB, que induz a expressão da IL-10. Esses resultados indicam que em macrófagos ativados com LPS, a diminuição da atividade transcricional da p65 e o aumento da fosforilação da p105 induzidos pelo PAF são responsáveis pela downregulation das citocinas pró-inflamatórias e upregulation da IL-10, respectivamente.
Título em inglês
Modulation of Toll like receptors responses by PAF-R activation in murine macrophages.
Palavras-chave em inglês
Macrophages
NF-κB
Platelet activating factor
Toll-like receptors
Resumo em inglês
Toll-like receptors (TLRs) and platelet-activating factor receptor (PAF-R) are highly expressed in macrophages. In this work, we investigated the effect of PAF-R activation on peritoneal macrophages responses to TLR agonists. We found that exogenous PAF inhibited the production of pro-inflammatory cytokines (IL-12p40, IL-6 and TNF-α) and increased IL-10 in macrophages challenged with Pam3Cys (TLR2) and LPS (TLR4), but not by Poly(I:C) (TLR3). PAF did not affect MyD88 and TRIF expression, suggesting that PAF modulation on cytokines is downstream to adaptors. PAF inhibited LPS-induced phosphorylation of NF-κB p65 that drives inflammatory cytokine gene expression and increased NF-κB p105 precursor phosphorylation, which induces IL-10 expression. These findings indicate that in LPS-activated macrophages, the impaired transcriptional activity of p65 subunit and enhanced p105 phosphorylation induced by PAF are responsible for the downregulation of pro-inflammatory cytokines and up-regulation of IL-10, respectively.
 
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Data de Publicação
2016-09-12
 
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