A síndrome de Treacher Collins (STC) é um distúrbio do desenvolvimento craniofacial de herança autossômica dominante causada por mutações no gene TCOF1, localizado no cromossomo 5 (5q32). Utilizando as técnicas de SSCP e seqüenciamento, estabelecemos um método eficiente para a detecção de mutações no gene TCOF1, o que permitiu oferecer o teste diagnóstico aos pacientes com suspeita clínica de STC. Identificamos a mutação responsável pela síndrome em 39/43 (90,7%) dos pacientes atendidos pelo Centro de Estudos do Genoma Humano e em 23/48 (48%) dos pacientes encaminhados pelo Johns Hopkins Medical Institute. Desse modo, caracterizamos 43 novas mutações patogênicas e 16 novos polimorfismos no gene TCOF1. A detecção de uma troca de aminoácido de caráter patogênica em uma região conservada da proteína nos levou a propor a existência de um domínio funcional importante nessa região. Realizamos triagem de mutações no gene TCOF1 em 24 pacientes com anomalias faciais em estruturas derivadas do 1o e 2o arcos branquiais, mas sem diagnóstico de STC. Nenhuma mutação patogênica foi encontrada nesses casos, indicando que a STC, apesar de apresentar uma grande variabilidade clínica, é uma entidade circunscrita. Triamos também, pela primeira vez, duas famílias cujo padrão de segregação do quadro clínico sugere um padrão de herança autossômico recessivo. Também nesse caso não encontramos mutação no gene TCOF1, apesar de uma análise de segregação com marcadores da região 5q31-q34 não ter excluído essa região de uma possível relação com a síndrome. Testamos, empregando pela primeria vez ferramentas moleculares, a hipótese que as mutações esporádicas que causam a STC têm origem preferencial na linhagem germinativa de homens mais velhos. Ao contrário do sugerido pela literatura, em dez casos informativos encontramos 70% das mutações no cromossomo herdado do pai e 30% de origem materna e nenhuma correlação com aumento de idade paterna.

Treacher Collins syndrome (TCS) is an autosomal dominant disorder affecting craniofacial development. The syndrome is caused by mutations in the TCOF1 gene, located in chromosome 5 (5q32). Combining SSCP and sequencing, we established an efficient method of screening for mutations in the TCOF1 gene, allowing us to offer diagnostic tests to patients with clinical signs of TCS. We detected a pathogenic mutation in 39/43 (90.7%) of patients ascertained at the Centro de Estudos do Genoma Humano and in 23/48 (48%) of patients referred to Johns Hopkins Medical Institute. We therefore characterized 43 novel pathogenic mutations and 16 novel polymorphisms in the TCOF1 gene. We described a pathogenic missense mutation located in a conserved region of the protein, which led us to propose the existence of a critical function domain in its N-terminus. After screening 24 patients with craniofacial anomalies resembling TCS but without a precise clinical diagnosis for mutations in the TCOF1 gene, we found no pathogenic mutation and concluded that, despite its broad clinical spectrum, TCS is well characterized in clinical grounds. We also screened, for the first time, two families in which the segregation of the phenotype suggested autosomal recessive inheritance. No mutation was detected in these families, despite linkage analysis with markers from 5q31-34 not excluding this region. We used molecular techniques for the first time to test the hypothesis that sporadic mutations in TCS arise preferentially in the male germ line and their frequency increases with age. As opposed to what the literature suggested, in ten informative cases we had 7 mutations of paternal origin and 3 originating in the female germ line, with no detectable age effect.