Autism Spectrum Disorder (ASD) is a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders that affects about 1% of the worldwide population and has a strong genetic component. Stereotyped behavior and restricted interests, as well as problems of social interaction and communication characterize ASD. Moreover, in 10% of cases, ASD occurs as a secondary condition in addition to a syndrome, such as Phelan-McDermid syndrome (PMS), which is associated with a great clinical variability. Among genetic factors, copy number variations (CNVs) are one of the most important. However, the clinical significance of many CNVs remains nuclear and there is an underrepresentation of small CNVs associated with ASD in the literature. In this context, this project aimed to 1) characterize large and small CNVs in Brazilian patients with ASD using an array-CGH previously customized in our laboratory. 2) Clinically and genetically describe a cohort of Brazilian patients with PMS, as well as to determine the frequency of this syndrome among Brazilian patients with ASD and other neurodevelopmental disorders. In result, we 1) further validated the customized array-CGH, 2) provided additional evidence of association with ASD for 27 candidate genes, 3) described 15 CNVs never reported in the literature in association with this disorder, 4) presented evidence that around 70% of CNVs found in our cohort are not polymorphism of our population and 5) reinforced the idea of shared molecular pathways among different neurodevelopmental disorders. In addition, we described for the first time a Brazilian cohort of patients with PMS and contributed to the molecular and clinical characterization of this syndrome. We also provided additional evidence of genotype-phenotype association with regard to the presence of renal problems and speech status in patients with PMS and estimated the frequency of this syndrome among Brazilian patients with ASD and intellectual disability (syndromic or not). With these results, we hope to contribute to better understand the ASD and PMS etiology, especially in our population

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) corresponde ao um grupo heterogêneo de alterações no neurodesenvolvimento que afeta cerca de 1% da população mundial e apresenta um forte componente genético. O TEA é caracterizado pela presença de comportamento estereotipado e interesses restritos, além de problemas de interação social e comunicação. Além disso, em 10% dos casos, o TEA ocorre como uma condição secundária somada a uma síndrome. Um exemplo é a síndrome de Phelan-McDermid (PMS), associada a uma grande variabilidade clínica. Dentre os fatores genéticos, as variações no número de cópias (CNVs) são um dos mais importantes. No entanto, o significado clínico de muitas CNVs permanece incerto, além de haver juma sub-representação de CNVs pequenas associadas ao TEA na literatura. Dentro deste contexto, este projeto teve como objetivos 1) caracterizar CNVs grandes e pequenas em pacientes brasileiros com TEA utilizando uma lâmina de array-CGH previamente customizada no Laboratório de Genética do Desenvolvimento - USP. 2) descrever clínica e geneticamente uma casuística de pacientes brasileiros com PMS, bem como determinar a frequência desta síndrome em pacientes com TEA e com outras alterações de neurodesenvolvimento. Como resultados, nós 1) validamos a lâmina customizada, 2) fornecemos evidencia adicional de associação com o TEA para 27 genes, 3) descrevemos 15 CNVs nunca reportadas em associação com o transtorno 4) apresentamos evidências de que cerca de 70% das CNVs encontradas em nossa coorte não são polimorfismo de nossa população e 5) reforçamos a ideia de vias moleculares compartilhadas entre diferentes alterações do neurodesenvolvimento. Além disso, descrevemos pela primeira vez uma casuística brasileira de pacientes com PMS e contribuímos para a síndrome. Fornecemos evidência adicional de associação genótipo-fenótipo no que diz respeito à presença de problemas renais e status de fala em pacientes com PMS e estimamos a frequência da síndrome entre pacientes brasileiros com TEA e com deficiência intelectual (sindrômica ou não). Com estes resultados, esperamos ter contribuído para o entendimento da etiologia tanto do TEA, quanto da PMS, sobretudo na nossa população