Deficiência intelectual (DI) é um distúrbio frequente do neurodesenvolvimento que afeta ~1% da população mundial e a causa genética é desconhecida em grande parte dos casos. O sequenciamento de exoma é uma ferramenta valiosa na elucidação da etiologia da DI e foi utilizada neste trabalho para investigar 25 famílias com dois ou mais indivíduos afetados. Nosso objetivo foi identificar novos genes ou variantes em genes já conhecidos que pudessem explicar a DI nessas famílias. Identificamos variantes que podem explicar a DI em nove das 25 famílias (36%); três variantes em genes já associados a DI de herança autossômica dominante (SETBP1, MED13L e MBD5), duas em um gene já associado a DI de herança autossômica recessiva (CDK5RAP2 - heterozigose composta) e cinco em genes de herança ligada ao X (UBE2A, MED12, SCL6A8, ARHGAP4 e PHF6). Nenhuma dessas variantes havia sido previamente descrita. O gene ARHGAP4 aparece como um novo candidato e novos estudos serão necessários para estabelecer seu papel na DI. No gene PHF6, a variante identificada mapeia na região 3´UTR e potencialmente interfere com as interações de miRNA reguladores. A variante no gene SETBP1, que apresenta padrão de herança dominante, foi detectada em duas irmãs, indicando que um genitor seria portador obrigatório; essa variante foi detectada em 0,13% das células de sangue periférico da mãe com a utilização da técnica de PCR digital. Essa variante em SETBP1, juntamente com as variantes em MED13L e no gene MBD5, salientam a contribuição de mosaicismo gonadal assim como genitor também com quadro clínico na DI de herança autossômica dominante. A repetição da DI nas irmandades foi essencial para determinar a patogenicidade das variantes identificadas do tipo missense. Dois irmãos portadores de variante missense ainda não descrita no gene UBE2A apresentavam quadro clínico atipicamente leve, trazendo dúvidas sobre a patogenicidade dessa variante; o estudo funcional do gene demonstrou que a mutação de fato prejudicava a função da proteína. Embora estudos funcionais sejam o padrão-ouro para determinar a patogenicidade de uma variante, é difícil sua implementação na rotina diagnóstica

Intellectual deficiency (ID) is a common neurodevelopmental disorder affecting ~1% of the world population, and in which the genetic underlying condition is not determined in many cases. Whole exome sequencing is a valuable tool to elucidate ID etiology and was used in the present work to investigate 25 families with two or more affected individuals. Our main goal was to identify either new genes or variants in already known genes that might explain ID in these families. We detected variants in nine out of the 25 families (36%), with three variants in autossomal dominant ID genes (SETBP1, MED13L e MBD5), two in an autossomal recessive ID gene (compound heterozygote - CDK5RAP2) and five in X-linked ID genes (UBE2A, MED12, SCL6A8, ARHGAP4 e PHF6). None of the variants had been previously described. ARHGAP4 emerged as a new candidate gene and further studies are needed to establish its role in ID. In PHF6, the identified variant mapped to the 3'UTR region and potentially interferes with miRNA interactions. The variant in SETBP1, which segregates as an autossomal dominant, is present in two sisters, indicating that one parent is an obligate carrier; in fact, the variant was only identified in 0.13% of the mother's blood cells after using digital PCR. This case, together with the variants in MED13L and MBD5, highlight the contribution of gonadal mosaicism and affected parent in the autossomal dominant ID. The ID reccurrence in the sibships was essential to determine the putative pathogenicity of missense variants. Two affected brothers carrying a novel missense variant in UBE2A exhibited an atypically mild phenotype, and raised questions regarding the pathogenicity of this variant; associated functional studies showed that the variant impairs gene function. Although functional studies are the gold standard to determine a variant pathogenicity, its implementation as a diagnostic routine is still difficult