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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.41.2008.tde-16062008-160637
Documento
Autor
Nome completo
Ronaldo Serafim Abreu Silva
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2008
Orientador
Banca examinadora
Mingroni Netto, Regina Celia (Presidente)
Fávero, Mariana Lopes
Maia, Eleidi Alice Chautard Freire
Otto, Paulo Alberto
Soares Netto, Luis Eduardo
Título em português
Susceptibilidade genética à perda auditiva induzida por ruído (PAIR)
Palavras-chave em português
Mutações associadas à surdez
Mutações nos genes mitocondriais MT-RNR1 e MT-TS1
PAIR
Polimorfismos dos genes Gjb2 GSTM1 e GSTT1
Susceptibilidade genética
Resumo em português
A exposição contínua ao ruído de alta intensidade é o fator ambiental mais importante como causa de problemas auditivos em adultos. Esses tipos de perdas crônicas e irreversíveis causadas pelo ruído são chamados de Perdas Auditivas Induzidas por Ruído (PAIR). O objetivo desse estudo foi estudar a influência de fatores genéticos na susceptibilidade à PAIR. Para atingir esse objetivo comparamos uma amostra de indivíduos com PAIR e de indivíduos sem PAIR que trabalharam expostos ao ruído em relação à etnia, à história familial de perda auditiva, idade, tempo de exposição ao ruído, tabagismo e alcoolismo social. Para verificar a possível contribuição de fatores genéticos, testamos a presença de mutações conhecidas como causas freqüentes de surdez. As mutações testadas foram 35delG e 167delT no gene GJB2, as deleções Δ(GJB6-D13S1830) e Δ(GJB6-D13S1854) no gene GJB6 e A1555G (RFLP) no gene MT-RNR1. Determinamos as freqüências alélicas e genotípicas de um polimorfismo no gene GJB2 (SNP RS877098) e dos polimorfismos do tipo presença/deleção dos genes GSTM1 e GSTT1. Também verificamos a ocorrência e a freqüência de variações nas seqüências dos genes mitocondriais MT-RNR1 e MT-TS1, dois genes mitocondriais importantes como causa de surdez de herança materna. Nossa amostra constituiu-se de 107 indivíduos que apresentavam audiometrias sugestivas de PAIR (grupo PAIR), 44 indivíduos afetados por perdas de audição com curvas audiométricas que não eram sugestivas de PAIR (grupo PANO) e 104 indivíduos com audição normal (grupo NORMAL). Nossos resultados apontaram aumento significativo no número de parentes afetados por problemas de audição no grupo PAIR. O tabagismo, a idade e o tempo de exposição ao ruído também influenciaram significativamente na manifestação da PAIR. Aparentemente, não houve contribuição das mutações associadas à manifestação de surdez, 35delG e 167delT no gene GJB2, Δ(GJB6-D13S1830) e Δ(GJB6-D13S1854) no gene GJB6 e A1555G no gene MT-RNR1. Não houve diferença significativa nas freqüências dos alelos do SNP RS87098 (gene GJB2) entre os afetados e os não afetados. Observamos um aumento significativo do genótipo que corresponde a presença dos dois genes das enzimas GSTM1 e GSTT1 entre os indivíduos do grupo PAIR, sugerindo possível papel dessas enzimas relacionadas a proteção contra espécies reativas de oxigênio na etiologia da PAIR. Não observamos associação significativa entre nenhuma das 54 variantes de seqüências do DNA mitocondrial averiguadas nos genes MT-RNR1 e MT-TS1 (32 já previamente descritas e 22 detectadas nesse estudo) e a ocorrência de PAIR. Não observamos associação significativa da PAIR com o número total de variantes de seqüência do DNA mitocondrial observado em cada indivíduo. Não foi detectada associação significativa com os haplótipos constituídos por pares de variantes de seqüência do DNA mitocondrial. A comparação entre a concentração de peróxidos e de grupos sulfidril no soro de 15 indivíduos com PAIR com amostras de 15 indivíduos sem PAIR não revelou diferenças significativas. Em resumo, nosso estudo evidenciou a influência da história familial de perda auditiva na probabilidade de manifestação da PAIR e o possível papel das enzimas GSTT1 e GSTM1 na susceptibilidade a essa condição. Nossos achados reforçam a idéia de que a susceptibilidade à PAIR possa ser determinada por fatores genéticos.
Título em inglês
Genetic susceptibility to noise induced hearing (oss(NIHL))
Palavras-chave em inglês
Gjb2 GSTM1 e GSTT1 genes polimorphisms
MT-RNR1 e MT-TS1 mutations
Deafness mutations
Genetic susceptibility
NIHL
Resumo em inglês
Chronic exposure to loud noise is the most important environmental cause of hearing impairment among adults. Chronic and irreversible hearing loss due to exposure to noise is named Noise Induced Hearing Loss (NIHL). The aim of this study was to investigate the influence of genetic factors in the susceptibility to NIHL. We compared individuals with and without NIHL regarding ethnic origin, familial history of hearing loss, age, noise exposure time, alcohol consumption and smoking habits. In order to investigate genetic factors associated to NIHL we screened frequent deafness causative mutations. The investigated mutations were 35delG and 167delT in the GJB2 gene, Δ(GJB6- D13S1830) and Δ(GJB6- D13S1854) in the GJB6 gene and A1555G in the MT-RNR1 gene. Allelic and genotypic frequencies were determined for the SNP RS877098 in the GJB2 gene, and for the polymorphic deletions of GSTM1 and GSTT1 genes. We also investigated the frequency of variants in the mitochondrial genes MT-RNR1 and MT-TS1, which are known to harbor many hearing loss causative mutations. Our sample comprised 107 individuals with suggestive NIHL audiograms, 44 individuals with hearing impairment and non-suggestive NIHL audiograms, and 104 normal hearing individuals. A significant increase in the number of relatives affected by hearing impairment was detected in the NIHL group, when compared to the normal hearing group. Smoking habits, age and noise exposure time significantly affected the probability of NIHL. We did not detected any effect of the deafness-causing mutations 35delG and 167delT in the GJB2 gene, Δ (GJB6- D13S1830) and Δ (GJB6- D13S1854) in the GJB6 gene, and A1555G in the MT-RNR1 gene. There was no significant difference in allelic and genotypic frequencies of SNP RS87098 (gene GJB2), but the presence of the two genes encoding GSTM1 and GSTT1 enzymes was increased in the NIHL group. We did not detect any significant association of any of the 54 sequence variants in the mitochondrial genes MT-RNR1 and MT-TS1 (32 previously described and 22 novel) with the occurrence of NIHL. No significant associations were observed between NIHL and either the total number of sequence variants detected in each individual or haplotypes (combinations of two variants). The comparison of peroxides and sulfhydryl groups concentrations in serum from 15 individuals with NIHL and 15 individuals without NIHL did not show significant differences. In conclusion, our study demonstrated a significant effect of family history of hearing loss on the probability of presenting NIHL and pointed to a possible role of GSTT1 and GSTM1 enzymes on the susceptibility to this condition. These findings reinforce the idea that susceptibility to NIHL has a genetic basis.
 
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ronaldo_silva.pdf (1.43 Mbytes)
Data de Publicação
2008-07-08
 
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