O objetivo principal do trabalho foi o desenvolvimento de um programa computacional, em linguagem Microsoft Visual Basic 6.0 (versão executável), para estimativa da taxa de penetrância a partir da análise de genealogias com casos de doenças com herança autossômica dominante. Embora muitos dos algoritmos empregados no programa tenham se baseado em idéias já publicadas na literatura (em sua maioria por pesquisadores e pós-graduandos do Laboratório de Genética Humana do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo), desenvolvemos alguns métodos inéditos para lidar com situações encontradas com certa frequência nos heredogramas publicados na literatura, como: a) ausência de informações sobre o fenótipo do indivíduo gerador da genealogia; b) agrupamento de árvores de indivíduos normais sem a descrição da distribuição de filhos entre os progenitores; c) análise de estruturas da genealogia contendo uniões consanguíneas, utilizando um método alternativo ao descrito na literatura; d) determinação de soluções gerais para as funções de verossimilhança de árvores de indivíduos normais com ramificação regular e para as probabilidades de heterozigose de qualquer indivíduo pertencente a essas árvores. Além da versão executável, o programa, denominado PenCalc, é apresentado também numa versão para Internet (PenCalc Web), a qual fornece adicionalmente as probabilidades de heterozigose e o cálculo de afecção na prole de todos os indivíduos da genealogia. Essa versão pode ser acessada livre e gratuitamente no endereço http://www.ib.usp.br/~otto/pencalcweb. Desenvolvemos também um modelo com taxa de penetrância variável dependente da geração, uma vez que a inspeção de famílias com doenças autossômicas dominantes, como é o caso da síndrome da ectrodactilia associada à hemimelia tibial (EHT), sugere a existência de um fenômeno similar à antecipação, em relação à taxa de penetrância. Os modelos com taxa de penetrância constante e variável, e os métodos desenvolvidos neste trabalho foram aplicados a 21 heredogramas de famílias com afetados pela EHT e ao conjunto das informações de todas essas genealogias (meta-análise), obtendo-se em todos os casos estimativas da taxa de penetrância.

The main objective of this dissertation was the development of a computer program, in Microsoft® Visual Basic® 6.0, for estimating the penetrance rate of autosomal dominant diseases by means of the information contained on genealogies. Some of the algorithms we used in the program were based on ideas already published in the literature by researchers and (post-) graduate students of the Laboratory of Human Genetics, Department of Genetics and Evolutionary Biology, Institute of Biosciences, University of São Paulo. We developed several other methods to deal with particular structures found frequently in the genealogies published in the literature, such as: a) the absence of information on the phenotype of the individual generating of the genealogy; b) the grouping of trees of normal individuals without the separate description of the offspring number per individual; c) the analysis of structures containing consanguineous unions; d) the determination of general solutions in simple analytic form for the likelihood functions of trees of normal individuals with regular branching and for the heterozygosis probabilities of any individual belonging to these trees. In addition to the executable version of the program summarized above, we also prepared, in collaboration with the dissertation supervisor and the undergraduate student Marcio T. Onodera (main author of this particular version), another program, represented by a web version (PenCalc Web). It enables the calculation of heterozygosis probabilities and the offspring risk for all individuals of the genealogy, two details we did not include in the present version of our program. The program PenCalc Web can be accessed freely at the home-page address http://www.ib.usp.br/~otto/pencalcweb. Another important contribution of this dissertation was the development of a model of estimation with generationdependent penetrance rate, as suggested by the inspection of families with some autosomal dominant diseases, such as the ectrodactyly-tibial hemimelia syndrome (ETH), a condition which exhibits a phenomenon similar to anticipation in relation to the penetrance rate. The models with constant and variable penetrance rates, as well as practically all the methods developed in this dissertation, were applied to 21 individual genealogies from the literature with cases of ETH and to the set of all these genealogies (meta-analysis). The corresponding results of all these analysis are comprehensively presented.