Considerada uma doença de primeiro e segundo arcos faríngeos (FaSPAD), a Síndrome Aurículo-Condilar (ACS) apresenta como principais características micrognatia, malformação auricular típica chamada de question mark ear (QME) e hipoplasia do côndilo mandibular. Variabilidade clínica inter e intrafamiliar, bem como heterogeneidade genética são observadas na ACS. A doença segrega tanto de maneira autossômica dominante quanto recessiva. Variantes patogênicas tem sido identificadas em GNAI3, PLCB4 e EDN1 como responsáveis pela maioria dos casos investigados. Ainda, estudos não publicados do nosso grupo sugerem a ocorrência de um quarto locus causativo de ACS. No presente trabalho tivemos por objetivo identificar as variantes causativas de ACS em casos anteriormente descritos e casos ainda não reportados e nos propusemos a investigar a heterogeneidade clínica da ACS. Identificamos variantes patogênicas nos genes PLCB4 e GNAI3 em 5 de 6 casos de ACS. No caso restante (1⁄6), restringimos o quarto locus candidato a conter variante causativa de ACS. Estudos adicionais estão sendo realizados afim de identificá-la. Sugerimos também que todas as variantes em GNAI3, aqui e anteriormente descritas, interfiram direta ou indiretamente com a ligação GDP⁄GTP, agindo com um mecanismo dominante negativo. Além disso, nossas observações clínicas mostram que alterações auriculares não-específicas não são sugestivas de ACS e que, devido à grande variabilidade clínica da doença, é importante avaliar em detalhe parentes de primeiro grau do probando. Também, alterações extra-craniofaciais foram vistas em pacientes com mutações missense em heterozigose em PLCB4 e sugerimos a atenção dos geneticistas clínicos para tais achados

Considered as a first and second pharyngeal arch disease (FaSPAD), the Auriculocondylar Syndrome (ACS) presents with micrognathia, a typical ear malformation called question mark ear (QME), and mandibular condyle hypoplasia as main features. Intra and inter-familial clinical variability as well as genetic heterogeneity are observed in ACS. The disease segregates in both autosomal dominant and recessive manner. Pathogenic variants have been identified in GNAI3, PLCB4, and EDN1 in the majority of the investigated cases. Furthermore, non-published studies of our group indicate a fourth locus associated with ACS. In the present study, our aim was to identify the causative variants of ACS in previously and not reported cases and also to investigate the clinical heterogeneity of ACS. We identified pathogenic variants in PLCB4 and GNAI3 in 5 out of 6 ACS cases. In the remaining case (1⁄6), we narrow down the fourth candidate region to contain causative variant of ACS. Additional studies are being conducted to identify it. We also hypothesized that all GNAI3 variants, herein and previously described, interfere with the GDP⁄GTP binding, acting through a dominant negative mechanism. Furthermore, our clinical observations lead us to conclude that non-specific ear malformations are not suggestive of ACS and that, due to the great clinical variability, it is important to evaluate in detail the first-degree relatives of the proband. Moreover, extra-craniofacial alterations were found in a patient with PLCB4 heterozygous pathogenic variant, and we advise clinical geneticists to be aware about such findings