As fissuras orofaciais, ou fissuras labiopalatinas, são malformações prevalentes na população mundial, presente em cerca de um a cada 700 nascimentos. Dentro das fissuras orofaciais, um grupo etiologicamente distinto é composto pelas fissuras de lábio com ou sem fissura de palato, que, em 70% dos casos, não estão associadas a nenhuma comorbidade (fissuras de lábio com ou sem palato não sindrômicas, FL/P NS). A etiologia das FL/P NS é complexa, e em muitos casos apresenta herança multifatorial. A contribuição genética para as FL/P NS, embora sabidamente relevante, ainda é pouco conhecida. Ainda, os loci de suscetibilidade consistentemente associados às FL/P NS, não conferem um risco que explique a herdabilidade total da doença. O objetivo do presente trabalho foi investigar, por meio de diferentes estratégias, variantes de risco às FL/P NS. Utilizando sequenciamento de exoma em casos familiais, verificamos que o gene codificante da caderina epitelial, CDH1, contribui importantemente com variantes raras de efeito moderado a alto na etiologia das FL/Ps. Além disso, propusemos que também podem ter relevância etiológica genes envolvidos na via de polaridade planar celular, transição epitélio-mesênquima, adesão celular, regulação de ciclo celular ou de interação com microtúbulos. Por meio de um estudo de associação com correção para estratificação populacional, caracterizamos o intervalo de associação da região 8q24, o principal locus de suscetibilidade às FL/P, e identificamos associação significativa também para a região 20q12. Por fim, combinando o estudo de associação com mapeamento de eQTLs, encontramos pela primeira vez a associação entre marcadores na região 2p13, que regulam MRPL53, em FL/P NS. Em conclusão, este trabalho contribui para o melhor entendimento da relevância de variantes raras, de efeito moderado a alto, e comuns, de efeito pequeno, na etiologia das FL/P NS

Orofacial clefts (or cleft lip/palate) are congenital malformations with high prevalence in population (∼1:700 births). Among the orofacial cleft types, an etiologically distinct group is composed by cleft lip with or without cleft palate, which, in 70% of cases, is not accompanied by other malformations (nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate, NSCL/P). NSCL/P presents complex etiology, often with multifactorial inheritance. Although important, the genetic contribution to NSCL/P is still poorly comprehended, and the susceptibility loci that have been associated with NSCL/P do not explain the totality of the disease's heritability. In light of this, our aim was to investigate risk variants for NSCL/P by means of different strategies. With exome sequencing for NSCL/P familial cases, we report that the epithelial cadherin-encoding gene contributes with rare, moderate-to-high risk variants to NSCL/P etiology. In addition, we suggest an etiological contribution of genes laying in planar cell polarity pathway, or involved with epithelial-mesenchymal transition, cell adhesion, cell cycle regulation, and interaction with microtubules. Using structured association approach, we narrowed the associated interval of 8q24 region in a Brazilian population, and also validated the association for 20q12. Finally, by combining association analysis with eQTL mapping, we found association of regulatory variants of MRPL53, in 2p13, with NSCL/P. In conclusion, this study contributes with a deeper comprehension of the etiological role of rare and common variants for NSCL/P