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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.39.2015.tde-25112015-144930
Documento
Autor
Nome completo
Tiago Fernandes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Oliveira, Edilamar Menezes de (Presidente)
Carvalho, Robson Francisco
Forjaz, Cláudia Lúcia de Moraes
Irigoyen, Maria Claudia Costa
Rondon, Maria Urbana Pinto Brandão
Título em português
Caracterização do perfil de microRNAs e genes alvo muscular esquelético envolvidos na rarefação microvascular de ratos espontaneamente hipertensos: papel do treinamento físico
Palavras-chave em português
Hipertensão arterial; Treinamento físico; MicroRNA; Angiogênese
Resumo em português
A hipertensão arterial (HA) é uma síndrome multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). O treinamento físico (TF) aeróbio tem sido utilizado como um importante tratamento não farmacológico da HA, uma vez que ele corrige a rarefação microvascular e o perfil de fibras muscular e reduz a PA; entretanto, os mecanismos envolvidos são pouco conhecidos. Uma nova classe de pequenos RNAs, denominados de microRNAs (miRNAs), vem sendo muito estudados por regularem pós-transcricionalmente a expressão de seus genes alvo. Estudos avaliando o papel dos miRNAs na regulação do processo angiogênico e trofismo muscular tanto na HA quanto induzidos pelo TF são desconhecidos. Portanto, nosso objetivo é caracterizar o perfil de miRNAs e genes alvo do músculo esquelético envolvidos nos processos de rarefação microvascular e dano muscular na HA e verificar o papel terapêutico do TF de natação na correção desses parâmetros. Na primeira etapa do projeto, ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com 3 meses de idade (HA recém estabelecida) e seus controles Wistar Kyoto (WKY) foram divididos em 4 grupos: SHR, SHR treinado (SHR-T), WKY e WKY treinando (WKY-T). O TF promoveu redução da PA em SHR e bradicardia de repouso acompanhando por um aumento VO2 nos animais treinados. O TF corrigiu a mudança na distribuição dos tipos de fibra muscular em SHR paralelamente a correção na expressão do miRNA-208b. A rarefação capilar foi prevenida em animais SHR-T concomitante a correção na expressão dos miRNAs-16, -21 e -126 envolvidos na promoção das vias angiogênicas e desativação de vias apoptóticas por alvejarem VEGF, Bcl-2 e PI3KR2. Na segunda etapa do projeto, SHR com 6 meses de idade (HA crônica) e seus controles WKY foram divididos nos mesmos 4 grupos da primeira etapa. Similares resultados foram observados nas respostas hemodinâmicas, mudança no perfil de fibras muscular e rarefação capilar. Em contraste, foi observado uma redução do VO2 acompanhado por uma atrofia e disfunção muscular em SHR. Além disso, estes animais apresentavam disfunção cardíaca e aumento na relação parede-lúmen da artéria femoral e arteríola muscular. O TF corrigiu estas alterações no vaso e no músculo. Curiosamente, o microarray de miRNAs muscular revelou um perfil de miRNAs envolvidos no remodelamento microvascular e muscular esquelético (miRNAs-96, -205, -182, -140, -328a, -665, -1, -499, -208b e -99b) possibilitando identificar genes alvo modificados pela HA e TF. Assim, alvos envolvidos na mudança do perfil de fibras, síntese protéica via IGF-I/ Akt/ mTOR e da via de sinalização angiogênica dependente e independente de VEGF foram prejudicadas na HA e corrigidos pelo TF. Juntos, os resultados apoiam a hipótese de que as alterações estruturais e funcionais advindas da progressão da HA possa ser regulada por um conjunto de miRNAs e genes alvo; e que o TF participa no restabelecimento muscular e da rede microvascular. Assim, há perspectiva do potencial terapêutico do uso de miRNAs no tratamento da HA
Título em inglês
MicroRNA profiles and their target genes involved in skeletal muscle microvascular rarefaction of spontaneously hypertensive rats
Palavras-chave em inglês
Hypertension; Exercise training; MicroRNA; Angiogenesis
Resumo em inglês
Hypertension is a multifactorial syndrome characterized by sustained high levels of blood pressure (BP). Aerobic exercise training (ET) has been used as an important non-pharmacological treatment of hypertension, since it corrects microvascular rarefaction, muscle fiber type profile and reduces BP; however, the mechanisms involved are poorly understood. A new class of small RNAs, called microRNAs (miRNAs), has been extensively studied because they regulate their target gene expression at the post-transcriptional level. Studies evaluating the role of miRNAs in the angiogenic process and muscle trophism both in hypertension and exercise training are unknown. Therefore, our goal is to characterize the skeletal muscle miRNA profiles and their target genes involved in microvascular rarefaction and muscle damage in hypertension and check the therapeutic role of swimming ET in correcting these parameters. In the first stage of the project, spontaneously hypertensive rats (SHR) aged 3 months (hypertension newly established) and their controls Wistar Kyoto (WKY) were divided into 4 groups: SHR, trained SHR (SHR-T), WKY and WKY training (WKY-T). ET promoted reduction in BP in SHR and resting bradycardia with subsequent increase in VO2in trained animals. ET corrected the change in proportion of muscle fiber types in SHR parallel with the correction in miRNA-208b expression. Capillary rarefaction was prevented in SHR-T group concomitant with the correction in the expression of miRNAs-16, -21 and -126 involved in promoting angiogenesis and deactivation of apoptotic pathways by targeting VEGF, Bcl-2 and PI3KR2. In the second stage of the project, 6-month-old SHR (chronic hypertension) and their controls WKY were divided into the same four groups as those in the first stage. Similar results were observed in hemodynamic responses, muscle fiber profile and capillary rarefaction. In contrast, we observed a reduction in VO2 accompanied by muscle atrophy and dysfunction in SHR. Moreover, these animals showed cardiac dysfunction and an increase in wall:lumen ratio of the femoral artery and muscle arteriole. ET corrected these changes in the vessel and muscle. Interestingly, the muscle miRNA microarray revealed a profile of miRNAs involved in microvascular and muscle remodeling (miRNAs-96, -205, -182, -140, - 328a, -665, -1, -499, -208b and -99b) making it possible to identify target genes modified by hypertension and ET. Thus, targets involved in changing the fiber profile, protein synthesis by the IGF-I/ Akt /mTOR pathway, and the VEGF-dependent and independent angiogenic signaling pathway, were impaired in hypertension and corrected by ET. Together, these results support the hypothesis that the structural and functional changes arising from the progression of hypertension may be regulated by a set of miRNAs and target genes; and ET participates in restoring the muscle and microvascular network. Thus, there are perspectives for the potential therapeutic use of miRNAs in the treatment of hypertension
 
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Data de Publicação
2015-11-26
 
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