Alterações na musculatura esquelética (ME) como atrofia contribuem para intolerância aos esforços físicos e pior prognóstico na Insuficiência Cardíaca (IC). O treinamento físico é uma conduta capaz de atenuar esses efeitos na ME. Estratégias capazes de otimizar os efeitos do TF como a suplementação com aminoácidos são potencialmente terapêuticas. Assim, investigamos os efeitos da suplementação com leucina associada ou não ao treinamento físico aeróbico na função e morfologia da musculatura esquelética em camundongos com IC induzida por hiperatividade simpática. O TF consistiu de 4 semanas em esteira, com sessões de 60 min baseados na maxima fase estável de lactato (6 dias/sem) e administração de leucina (1.35g/kg) ou placebo (água destilada) via intra-gástrica. Os animais foram divididos em 5 grupos: controle sem IC (WT) e 4 grupos de camundongos knockout para receptores 2a e 2c adrenérgicos, divididos em sedentários recebendo placebo (KO) ou leucina (KOL); treinado+placebo (KOT) ou treinado+leucina (KOLT). Foram analisados tolerância ao esforço (teste máximo em esteira rolante), área de secção transversa (AST) por histoquímica para miosina ATPase, desempenho motor por teste de deambulação, grip e rotarod, expressão protéica por western blot. A suplementação com leucina isoladamente não demonstrou qualquer efeito na função muscular nem fenótipo das fibras. O TF melhorou à intolerância ao exercício, aumentou a área de secção transversa (AST) em fibras tipo I no músculo soleo e tipo IIA, IIB no músculo plantar, além de melhorar o desempenho motor. A suplementação com leucina associada ao TF otimizou a tolerância aos esforços, a AST nas fibras IIA e IIB e a função muscular. Em experimento à parte, após jejum de 18 horas, observamos que a resposta à leucina em estimular a via da mTOR estava atenuada nos animais KO, mas o TF restaurou essa resposta (diminuiu a razão p-AMPK:AMPK, e aumentou p-4EBP1: 4EBP1 e p-p70s6K:p70s6K). Essa reversão da resistência anabólica à leucina pelo TF não estava associada aos efeitos relacionados à homeostase de glicose, nem função renal, embora o TF tenha melhorado (reduziu proteinúria). Não houve efeitos deletérios da leucina nos parâmetros relacionados à homeostase de glicose, nem aos parâmetros renais. Os resultados sugerem que a suplementação com leucina potencializa os efeitos do treinamento físico aerobico por melhorar a tolerância ao exercício, preservar a massa em fibras de características predominantemente glicolíticas e prevenir queda no desempenho motor. O TF previniu a resistência anabólica à leucina no músculo esquelético dos animais com IC

Changes in skeletal muscle such as atrophy contribute to intolerance to physical exertion and worse prognosis in heart failure (HF). The exercise training (ET) will mitigate these effects in ME. Strategies to optimize and/ or mimic the effects of ET as the amino acid supplements are potentially therapeutic. Thus, we investigated the effects of leucine supplementation associated with ET on function and morphology of skeletal muscle in a genetic model of sympathetic hyperactivity-induced heart failure in mice, and whether these effects were associated with activation of mTOR pathway. Treatment consisted of 4-wk of ET on a motor treadmill, wich consisted in sessions of 60 min based on maximum lactate steady state (6d/wk), and administration of leucine (1.35g/kg) or placebo (distilled water) intragastrically. We established five groups: a control without heart failure (WT) and four groups of mice lacking both 2A and 2C adrenergic receptor subtypes, which were randomly divided into sedentary receiving placebo (KO) or Leucine (KOLT); trained receiving placebo (KOT) or trained receiving leucine (KOLT). It was analyzed exercise capacity by graded treadmill exercise protocol performed until exhaustion, cross-sectional area (CSA) by histochemical myosin ATPase, motor performance by ambulation, grip e rotarod tests, protein expression levels by western blot. The leucine supplementation alone showed no effect on muscle function or the phenotype of the fibers, but associated to ET improved CSA in IIA and IIB fibers in plantaris muscle, and motor performance, at a rate greater than improve in KOT. In separate experiments, after 18 hours fasting, we observed that the response to leucine stimulate mTOR pathway was attenuated in KO, but the ET restored this response (decreased the ratio p-AMPK, AMPK, and increased p-4EBP1 : p-p70S6K and 4EBP1, p70S6K). This reversal of anabolic resistance to leucine by ET was not associated with the effects related to glucose homeostasis or renal function, although the ET has improved (reduced proteinuria). There were no deleterious effects of leucine on the parameters related to glucose homeostasis or renal parameters. The results suggest that leucine supplementation enhances the effects of exercise training to improve exercise tolerance, preserve mass of fibers with characteristics predominantly glycolytic and prevent worsening of motor performance. The ET prevents an anabolic resistance to leucine in muscle of HF animals