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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2018.tde-25042018-143839
Documento
Autor
Nome completo
Patrícia Gomes Damasceno
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2017
Orientador
Banca examinadora
Fernandes, Regina Maria Franca (Presidente)
Hamad, Ana Paula Andrade
Mussi, Marisa Marcia
Yacubian, Elza Márcia Targas
Título em português
O uso da vigabatrina como droga de adição no controle de crises epilépticas neonatais
Palavras-chave em português
Crises Epiléticas Neonatais
Drogas Antiepilépticas
Recém-nascido
Status Epilepticus
Vigabatrina
Resumo em português
Introdução: A vigabatrina (VGB - Gama-Vinil-GABA) é um fármaco que eleva os níveis de GABA no organismo, por inibição irreversível da GABA transaminase, cuja eficácia foi bem demonstrada no controle dos espasmos epilépticos em lactentes, especialmente na síndrome de West secundária à esclerose tuberosa. Há escassez de estudos clínicos evidenciando um possível papel deste fármaco no controle de crises epilépticas neonatais e pouco se sabe sobre o potencial impacto do seu uso nessa faixa etária, seus possíveis efeitos adversos, ou se sua introdução teria associações positivas com controle mais adequado das crises na evolução e melhor desenvolvimento neuropsicomotor da criança. A VGB foi introduzida em nosso serviço como terapia de adição para o controle de crises neonatais refratárias, há vários anos, instigando nossa impressão sobre a eficácia deste medicamento no período neonatal. Objetivos: Avaliar a efetividade do uso da VGB como adjuvante no controle das crises eletrográficas e eletroclínicas do período neonatal e seus efeitos sobre o padrão do eletroencefalograma (EEG); Avaliar a evolução clínica e eletrográfica das crianças durante seguimento ambulatorial; Pesquisar associação entre "controle de crises neonatais com introdução de VGB" e diversas características demográficas, clínicas e evolutivas destes recém nascidos; Quantificar e caracterizar a ocorrência de efeitos adversos precoces e durante o seguimento. Pacientes e métodos: Estudo transversal retrospectivo, envolvendo o levantamento dos prontuários de uma amostra de recém-nascidos que receberam VGB como tratamento para crises neonatais refratárias aos fármacos convencionais e status epilepticus, no período de janeiro de 2007 a março de 2014, no Serviço de Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatal do HCFMRP-USP, mantendo seguimento ambulatorial por pelo menos 1 ano. Foram avaliados os dados demográficos, etiologia e semiologia clínico-eletroencefalográfica das crises, esquema terapêutico prescrito, indicação da introdução da VGB, tempo de internação e tempo para atingir o controle das crises, evolução clínica e eletrencefalográfica durante a internação e no seguimento ambulatorial, época da suspensão da VGB, além de seus efeitos adversos. Resultados: De 48 recém-nascidos avaliados, 34 (79,2 %) obtiveram controle de crises eletrográficas e/ou clínicas durante o período neonatal, havendo melhora no padrão eletrográfico após a introdução da VGB em 79%. Quanto aos critérios para sua indicação, 33,3% (16 indivíduos) iniciaram VGB devido a falha terapêutica no controle das crises com fenobarbital e/ou fenitoína; 27,1% (13 recém nascidos), pela presença de estado de mal epilético e, em 12 crianças (25%), por falha terapêutica do midazolam. Ao final do primeiro ano de vida, a atividade de base do EEG mostrou-se desorganizada em 58,1% (18 de 29 pacientes que o realizaram aos 12 meses de vida). No seguimento ambulatorial de 38 pacientes, algum grau de atraso do desenvolvimento neuropsicomotor foi detectado em 20 crianças (52,6%); 19 lactentes (39,5%) mantiveram o uso da VGB em politerapia, tendo 22 crianças (57,9%) evoluído com persistência das crises epilépticas. Já 37,8% (14 pacientes) enquadraram-se em um padrão de encefalopatia epiléptica, que correspondeu à síndrome de West em 13,9% (5 de 36 crianças). Quanto ao EEG realizado em 34 crianças nessa fase, 17,6% (6 casos) demonstraram a presença de hipsarritmia, enquanto anormalidades focais ou multifocais foram detectadas em 50% (17 lactentes). A taxa de óbito ao final do primeiro ano foi de 23,3% (10 de 43 crianças analisadas quanto a este dado). Não foi possível comprovar déficit visual relacionado diretamente ao uso da VGB. A variável "controle de crises no período neonatal com o uso da VGB" foi associada aos seguintes desfechos clínicos favoráveis: melhora no padrão eletrográfico (92,1%), proporção menor de crianças evoluindo para síndrome de West e outras encefalopatias epilépticas (71,9% não tiveram tal desfecho); menor frequência de hipsarritmia no EEG (92,9% sem hipsarritmia), maior alcance de desenvolvimento neuropsicomotor normal (56,2% com bom desenvolvimento neurológico), menor índice de óbito neonatal (97,4% vivos nesta fase) e durante os primeiros doze meses de vida (87,9%). Conclusão: Acreditamos que a VGB seja uma opção terapêutica efetiva e com adequada relação custo-benefício, a ser implementada no controle de crises epilépticas neonatais refratárias como fármaco adjuvante aos convencionais. Entretanto, estudos randomizados e controlados são necessários para confirmar sua eficácia quando comparada a outros medicamentos disponíveis para uso nesta população, bem como para avaliar seus possíveis efeitos adversos a longo prazo.
Título em inglês
The use of vigabatrin as a drug antiepileptic drug in the control of neonatal epileptic seizures
Palavras-chave em inglês
Antiepileptic Drugs
Neonatal Epileptic Seizures
Newborn
Status Epilepticus
Vigabatrin
Resumo em inglês
Introduction: Vigabatrin (VGB - Gama-Vinil-GABA) is an antiepileptic drug which increases systemic GABA levels by irreversibly inhibiting GABA transaminase, with well demonstrated efficacy in the control of infantile epileptic spasms, specially related to West syndrome due to tuberous sclerosis. Clinical studies demonstrating a possible role of VGB in the control of neonatal seizures are still very scarce and very little is known on the impact of its use at this early age, as well as on its possible side effects or eventual positive associations from its use with more adequate seizure control or better neuropsychomotor development in the outcome. VGB has been used in our service as an add-on therapy for refractory neonatal seizures arising the impression that this could be an effective antiepileptic medication in the neonatal period. Objectives: To evaluate the use of VGB as an add-on medication regarding its effectiveness for the control of neonatal electrographic and electroclinical seizures, as well as its effects over the EEG pattern; To evaluate clinical and electrographic evolution of the children in follow-up; To estimate VGB efficacy on the control of neonatal seizures in relation to the demographical and clinical characteristics of those newborns; To quantify and characterize the occurrence of early and late side effects of this medication along follow-up. Patients and methods: This is a transverse retrospective study carried out through charts analysis from a sample of newborns who received VGB as add-on medication for seizures and/or status epilepticus refractory to conventional drugs, from January 2007 through March 2014, at the Neonatal Intensive Care Service of HCFMRP-USP, keeping follow-up in our institution for at least 1 year. Demographical and etiological data were analyzed, as well as clinical-electrographical semiology, VGB prescription indication, therapeutic schedule, time to reach seizure control, clinical and electrographical evolution while in hospital and at the follow-up, age at VGB withdrawal, besides adverse effects. Results: Among 48 newborns evaluated, 34 (79.2%) reached control of electrographic and/or clinical seizures during neonatal period, with improvement of the EEG pattern after VGB introduction in 79%. As for drug introduction criteria, 33.3% (16 children) were started on VGB due to therapeutic failure of phenobarbital and/or phenytoin; 27.1% (13 newborns), due to status epilepticus and, in 12 babies (25%), due to therapeutic failure of midazolam. By the end of the first year of life, EEG background activity was disorganized in 58.1% (18 out of 29 children who had EEG registered at 12 month of life). Along the one year follow-up of 38 patients, 20 infants (52.6%) showed some degree of neurodevelopmental delay; 19 children (39.5%) remained on VGB in polytherapy, with seizure persistence in 22 (57.9%). Evolution to an epileptic encephalopathy was found in 14 kids (37.8%), with West Syndrome being characterized in 13.9% (5 out of 36 kids). As for the EEG carried out in 34 children at the follow-up, 17.6% (6 cases) showed hypsarrhythmia while focal or multifocal abnormalities were seen in 50% (17 infants). Up to 12 month of life, the death rate was 23.3% (10 out of 43 children evaluated for such endpoint). Visual deficit directly related to VGB use could not be determined. The variable "seizure control during the neonatal period after VGB use" was associated to the following endpoints: improvement of the EEG pattern (92,1% of children with seizure control after VGB), lower proportion of children evolving into West syndrome and other epileptic encephalopathies (71.9% did not show such endpoint), lower frequency of hypsarrhythmia in the EEG (92.9% without hypsarrhythmia), better milestones reached regarding neuropsychomotor development (56.2% with good neurological outcome), lower rate of neonatal death (97.4% alive by the end of neonatal period) and along the first year of life (87.9%). Conclusion: VGB is an effective therapeutic option with adequate cost-benefit relationship which should be implemented for the control of refractory neonatal seizures as add-on therapy to conventional drugs. However, controlled randomized studies are necessary to confirm such efficacy as compared to other drugs available for use in the neonatal period, as well as to evaluate its possible long term side effects.
 
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Data de Publicação
2018-07-16
 
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