Intolerância ao exercício (IE) é a incapacidade de desempenhar atividade física normalmente, ocorrendo sintomas como mialgia e fadiga precoce, mesmo em resposta a exercícios relativamente leves. A importância deste trabalho está no fato de que a IE é um problema frequente na prática clínica, que resulta em marcante incapacidade física em decorrência da dificuldade no estabelecimento de sua etiologia, e consequentemente no adequado manejo dos sintomas. A elucidação das suas bases fisiopatológicas tem papel potencial no estabelecimento de uma abordagem terapêutica mais efetiva. Objetivamos avaliar a repercussão das deleções múltiplas no DNA mitocondrial (mtDNA) no funcionamento da cadeia transportadora de elétrons (CTE) em pacientes com IE. Selecionamos três grupos de pacientes: 13 pacientes com IE e deleções múltiplas no mtDNA formaram o grupo de IE; dois pacientes com encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS) e mutação 3243A>G, e mais dois pacientes com oftalmoplegia externa progressiva (PEO) e deleção única no mtDNA constituíram o grupo de pacientes com doença mitocondrial (DM); sete pacientes que tiveram o diagnóstico de DM descartado e sem indícios de disfunção mitocondrial formaram o grupo controle. Os dados clínico-laboratoriais foram obtidos do prontuário médico. Os fragmentos das biópsias foram analisados por histopatologia, por ensaios enzimáticos via espectrofotômetro e fluorímetro, e pelo consumo de O2 da CTE via eletrodo de alta resolução. Os achados à biópsia muscular dos pacientes com IE e deleções múltiplas do mtDNA consistiram de anormalidades discretas e em geral inespecíficas, porém a maioria dos pacientes apresentou fibras com aumento subsarcolemal de mitocôndrias. Os ensaios enzimáticos demonstraram redução de 24% a 40% a atividade dos complexos da CTE. O consumo de O2 foi padronizado em homogeneizados de biópsias congeladas, utilizando o protocolo com adição sequencial do citocromo c, do NAD+,do malato e do acetil CoA como substratos, e da rotenona, do malonato e da antimicina A como inibidores, pois foi o que demonstrou maior reprodutibilidade. Os pacientes IE tiveram uma redução significativa no consumo de O2 da CTE quando comparado ao grupo controle. O consumo de O2 e as atividades enzimáticas de cada complexo da CTE estudados separadamente correlacionaram-se positivamente. Estes dados juntamente com o exame clínico-laboratorial confirmaram o efeito prejudicial das deleções múltiplas no mtDNA na função mitocondrial dos pacientes com IE.

Exercise intolerance (EI) is the inability to perform physical activity normally, occurring symptoms such as myalgia and early fatigue, even in response to relatively light exercise. The importance of this work is the fact that EI is a frequent problem in clinical practice, which results in marked physical incapacity due to the difficulty in establishing its etiology, and consequently in the appropriate management of symptoms. The elucidation of its pathophysiological bases has a potential role in establishing a more effective therapeutic approach. We aimed to evaluate the repercussion of multiple deletions in mitochondrial DNA (mtDNA) on the electron transport chain (ETC) in patients with EI. We selected three groups of patients: 13 patients with EI and multiple deletions in mtDNA formed the EI group; two patients with mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) with 3243A> G point mutation, and two patients with progressive external ophthalmoplegia (PEO) and single deletion in mtDNA constituted the group of patients with mitochondrial disease (MD); seven patients who had the diagnosis of DM discarded and without evidence of mitochondrial dysfunction formed the control group. Clinical-laboratory data were obtained from the medical records. Biopsy specimens were analyzed by histopathology, by enzymatic assays using a spectrophotometer and a fluorimeter, and by the O2 consumption of the ETC using high resolution electrode. The muscle biopsy findings of the patients with EI and multiple mtDNA deletions consisted of discrete and generally nonspecific abnormalities, but the majority of patients presented fibers with a subarcolemal increase of mitochondria. The enzymatic assays demonstrated a reduction of 24% to 40% in the activity of the ETC complexes. O2 consumption was standardized in frozen biopsy homogenates, using the protocol with sequential addition of cytochrome c, NAD +, malate and acetyl CoA as substrates, and rotenone, malonate and antimycin A as inhibitors, with high reproducibility. EI patients had a significant reduction in ETC O2 consumption when compared to the control group. O2 consumption and the enzymatic assays of each ETC complex correlated positively. These data together with the clinical-laboratory examination confirmed the deleterious effect of multiple deletions in mtDNA on the mitochondrial function of EI patients.