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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2018.tde-19072018-155659
Documento
Autor
Nome completo
Bruno Belmonte Martinelli Gomes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Sales, Katiuchia Uzzun (Presidente)
Abrahão, Aline Corrêa
Espreafico, Enilza Maria
Lepique, Ana Paula
Título em português
Modulação do fenótipo dependente do HPV16, pela expressão de HAI-1, em células-tronco epiteliais
Palavras-chave em português
Câncer; HPV; Proteases
Resumo em português
Os carcinomas de cabeça e pescoço, causados principalmente pelo tabaco e pela infecção por HPV, além da predisposição genética, figuram como a sexta maior causa de câncer no mundo. Este tipo de neoplasia maligna acomete cerca de 600 mil novas pessoas por ano e é caracterizada por apresentar baixas taxas de sobrevida. Essas baixas taxas se devem, principalmente, a (i) ausência de biomarcadores; (ii) diagnóstico tardio; e (iii) inespecificidade de tratamento. Não somente as altas taxas de mortalidade acompanham a doença, mas também de morbidade, devido ao fato de áreas nobres do organismo serem danificadas em consequência do tratamento cirúrgico agressivo utilizado e que, em combinação com a radioterapia, interferem em processos fisiológicos de grande importância como a fala e a deglutição. Ainda, o comportamento tumoral, mais ou menos agressivo, é resultado do desequilíbrio na expressão de diversos genes e proteínas. Neste cenário, muitas serino proteases, em conjunto com seus inibidores e substratos, estão alteradas durante o processo de carcinogênese. Destacamos a via da matriptase, uma serino protease transmembrana que ativa vias relacionadas à proliferação e sobrevivência celulares, e que se encontra superexpressa em diferentes casos de câncer. A interação entre a protease e seu inibidor cognato HAI-1 tem grande importância no prognóstico e evolução de diferentes carcinomas. Além disso, sabe-se que a superexpressão de HAI-1 tem efeito protetivo sobre lesões causadas pelo aumento nos níveis de matriptase, além de estar imunohistologicamente aumentado em carcinomas cervicais, cuja etiologia envolve a infecção por HPV em mais de 90% dos casos. Neste contexto, e considerando o potencial tumorigênico do HPV para os carcinomas de cabeça e pescoço, utilizamos, neste trabalho, camundongos transgênicos que expressam HAI-1 sob o promotor da queratina 5 (K5-HAI-1) e camundongos que expressam as oncoproteínas E6 e E7 do HPV16 sob o promotor da queratina 14 (K14- HPV), para avaliar o possível efeito modulador de HAI-1 sobre o fenótipo causado pelos oncogenes do HPV16. Para tanto, observamos os efeitos da co-expressão dos transgenes no desenvolvimento dos animais e analisamos quantitativamente a evolução das lesões espontâneas causadas pelos oncogenes virais, na presença ou ausência do transgene de HAI-1. Os resultados indicam que os diferentes animais transgênicos se desenvolvem de maneira semelhante, e que a expressão de HAI-1 em células tronco epiteliais parece não interferir no surgimento e na progressão de lesões epiteliais, características da expressão de E6 e E7 nas mesmas células precursoras do epitélio.
Título em inglês
Modulation of HPV-dependent phenotype by HAI-1 expression in epithelial stem cells
Palavras-chave em inglês
Cancer; HPV; Proteases
Resumo em inglês
Head and neck carcinomas, which are mainly caused by tobacco use and HPV infection are also favoured by the individual genetic predisposition, and are considered the sixth leading cause of cancer worldwide. This type of malignant neoplasm affects about 600,000 new people per year and is also characterised by presenting low survival rates. These low rates are mostly due to (i) the absence of biomarkers; (ii) late diagnosis; and (iii) inespecificity of treatment. High mortality and morbidity rates go along with the disease due to the fact that noble areas of the organism are damaged as a consequence of the aggressive surgical treatment used which, in combination with the radiotherapy, interferes in physiological processes of great importance such as speech and swallowing. Moreover, the more or less aggressive tumour behaviour is a result of the imbalance in the expression of several genes and proteins. In this scenario, many serine proteases, their inhibitors and substrates are altered during the process of carcinogenesis. Matriptase, a transmembrane serine protease that activates pathways related to cell proliferation and survival, has gathered attention for being overexpressed in different cases of cancer. The interaction between this protease and its cognate inhibitor, HAI-1, is of great importance in the prognosis and evolution of different carcinomas. In addition, it is known that HAI-1 overexpression is closely related to a protective effect on lesions caused by increased levels of matriptase. In addition, the same inhibitor is immunohistologically enhanced in cervical carcinomas, a type of cancer caused by HPV infection in more than 90% of cases. In this context and considering the tumorigenic potential of HPV for head and neck carcinomas, transgenic mice that express HAI-1 under the keratin 5 promoter (K5-HAI-1), and mice expressing the E6 oncoproteins and E7 from HPV16 under the keratin 14 promoter (K14-HPV) were used in order to evaluate the possible HAI-1 modulating effect on the phenotype caused by the HPV16 oncogenes. In order to do so, the effects of co-expression of both transgenes on the development of animals were properly observed and the evolution of spontaneous lesions caused by viral oncogenes were quantitatively analysed in the presence or absence of the HAI- 1 transgene. The results indicate that different transgenic animals have a similar development, and finally that HAI-1 expression in epithelial stem cells does not appear to interfere with the appearance and progression of epithelial lesions, which is a characteristic of E6 and E7 expression in the same precursor epithelial cells.
 
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Data de Publicação
2018-08-02
 
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