A galactosemia clássica ou tipo I (GC) é um erro inato do metabolismo da galactose causada pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). É transmitida como uma doença autossômica recessiva e é tipicamente caracterizada pela intolerância neonatal a galactose, com complicações que vão desde icterícia, para os casos mais leves, à insuficiência hepática nos mais graves, e às complicações tardias, como disfunções motoras e reprodutivas. A galctosemia também é heterogénea do ponto de vista molecular, com 266 mutações diferentes descritas no gene GALT, algumas específicas para certas populações, refletindo o que se espera de alguns eventos de efeito fundador. O objetivo deste trabalho foi avaliar o perfil de mutações no gene GALT, dos pacientes brasileiros com galactosemia clássica e fazer um estudo da correlação do genótipo com o fenótipo, uma vez que se sabe que parte da variação observada na evolução clínica está relacionada com o nível de atividade residual da enzima e do genótipo. Para tanto, foram incluídos no estudo 31 pacientes com o diagnóstico bioquímico de galactosemia de diversas regiões do Brasil, que tiveram seus dados clínicos obtidos a partir de revisão de prontuários médicos e preenchimento de ficha clínica. Foi realizado o sequenciamento genético direto bidirecional do gene GALT e também estudos adicionais, como genotipagem do gene GALK1 de um paciente, estudo de ancestralidade de sete pacientes, além de simulações de patogenicidade in silico das novas mutações identificadas. Os principais achados clínicos dos pacientes que participaram deste estudo foram hepatomegalia, icterícia, baixo ganho pondero-estatural, vômito recorrente, anemia e catarata. As principais mutações que causam GC descritas na literatura foram identificadas neste estudo, como por exemplo, a p.Q188R, p.S135L e p.K285N, bem como o alelo Duarte 2 e seis mutações novas, p.M1T, p.R33S, p.P73S, IVS3+1G>A, IVS4+4A>C e p.Q169P. Este resultado era esperado, dada a elevada miscigenação da população brasileira. Alguns indivíduos foram diagnosticados através do teste de triagem neonatal expandido, que não está disponível rotineiramente a todos os recém-nascidos, portanto, começaram o tratamento dietético antes de desenvolverem os sinais e sintomas da doença. Para estes indivíduos não foi possível fazer uma análise da relação genótipo-fenótipo. Para os demais indivíduos esta relação foi consistente com o que é descrito na literatura, com os indivíduos homozigotos para a mutação p.Q188R com uma evolução mais grave do que os indivíduos que tinham pelo menos uma mutação p.S135L. Para os indivíduos com as mutações novas, foi observado um amplo espectro de fenótipos, como de pacientes que foi a óbito por insuficiência hepática e sepse à um caso assintomático. Este estudo amplia o espectro de mutação no gene GALT descrito na literatura e reforça a importância tanto do diagnóstico precoce quanto da introdução do tratamento dietético; também acrescenta mais evidências para a discussão sobre a introdução da galactosemia no programa de triagem neonatal do Brasil, onde a incidência da doença é estimada em cerca de 1:20.000.

Classical galactosemia (CG) or type I galactosemia is an inborn error of galactose metabolism caused by the deficiency of the galactose-1-phosphate uridyltransferase enzyme (GALT). It is transmitted as an autosomal recessive disease and is typically characterized by neonatal galactose intolerance, with complications ranging from neonatal jaundice and liver failure to late complications, such as motor and reproductive dysfunctions. Galactosemia is also heterogeneous from a molecular standpoint, with 266 mutations described to date in the GALT gene, some of them specific to certain populations, reflecting what is expected as some events of founder effect. The objective of this study was to evaluate the profile of mutations in the GALT gene of Brazilian patients with classical galactosemia and perform a genotype-phenotype correlation study, since it is known that part of the observed variation in clinical outcome is related to the level of residual enzyme activity and genotype. Therefore, this study included 31 patients with biochemical diagnosis of galactosemia from different regions of Brazil, who had their clinical data obtained from review of medical records and from a standardized case report form. We conducted a direct bidirectional sequencing of the GALT gene and also additional studies, as GALK1 genotyping for a patient, ancestrality study of seven patients and in silico simulation of pathogenicity for the new mutations identified. The main clinical features of the patients in this study were hepatomegaly, jaundice, low weight and height gain, recurrent vomiting, anemia and cataract. The major CG causing mutations described in the literature have been identified in this study, for example, p.Q188R, p.S135L and p.K285N, as well as the Duarte 2 allele and six novel mutations: p.M1T; p.R33S; p.P73S; IVS3+1G>A; IVS4+4A>C and p.Q169P. This result was expected, given the high miscegenation of the Brazilian population. Some individuals were diagnosed through expanded newborn screening test, which is not available routinely to all newborns, and so began dietary treatment before they develop signs and symptoms of the disease. For these individuals, was not possible to analyze the genotype-phenotype correlation. For other individuals this relationship was consistent with what is described in the literature, with the homozygous for p.Q188R mutation presenting a more severe phenotype than individuals who had at least one p.S135L mutation. For individuals with new mutations, was observed a wide range of phenotypes, from patients who died due to liver failure and sepsis to an asymptomatic case. This study expands the spectrum of mutations in the GALT gene described in the literature and reinforces the importance of early diagnosis and the introduction of dietary treatment; also adds more evidence to the discussion on the introduction of galactosemia in the neonatal screening program of Brazil, where the incidence of the disease is estimated at about 1:20,000.