Infertilidade conjugal é uma doença do sistema reprodutivo que acomete cerca de 20% dos casais e na qual o fator masculino responde por metade desses casos. A infertilidade masculina é um fenótipo complexo que abrange diferentes fatores. Os fatores genéticos envolvidos variam desde mutações pontuais, microdeleções no cromossomo Y, até alterações cromossômicas, como a Síndrome de Klinefelter. Mesmo após avaliação clínicolaboratorial detalhada, metade dos pacientes permanece sem a identificação de um fator causal, caracterizando a infertilidade idiopática. Nesse grupo, observamos com maior frequência os pacientes com falha espermatogênica primária, que clinicamente apresentam oligozoospermia grave ou azoospermia não obstrutiva (ANO) e, no qual, preponderam fatores genéticos ainda desconhecidos. Para auxiliar na compreensão de possíveis alterações genômicas, sejam as variantes de número de cópias (CNVs) ou as regiões de perda de heterozigosidade (LOHs), envolvidas com infertilidade masculina idiopática, 16 pacientes com ANO e 6 controles foram investigados pela técnica de hibridação genômica comparativa (aCGH) utilizando a plataforma 4x180 CGH+SNP Agilent® com análise dos dados pelo software Nexus 8.0. Não foram observadas diferenças significativas tanto no número, como no tamanho das alterações genômicas em ambos os grupos. Foram descritas 18 novas alterações genômicas com efeito sobre a produção espermática, distribuídas na forma de 12 ganhos, 3 perdas e 3 LOHs. Os ganhos mais significativos para o fenótipo azoospermia não obstrutiva foram descritos em 7q36.3, 17q21.33, Xq21.1 e Yp11.2. Nessas regiões, os genes com maior impacto sobre o fenótipo foram, respectivamente, SHH, COL1A1, COX7B e LINC00279. Ganhos envolvendo a sub-banda Yq11.223 e contendo cópias dos genes DAZ1 e DAZ4 foram considerados benignos. As três perdas detectadas em 2q31.1, 3p21.1-21.31 e 15q11.2, contendo, respectivamente, os genes DLX1, CACNA2D2 e representantes da família de receptores olfatórios foram consideradas relevantes. A análise das LOHs em fenótipos complexos é escassa e desafiadora. No presente trabalho, foram descritas 3 dessas alterações, localizadas em 1p31.1, 7q21.1 e 12q21.1-21.2 e compartilhadas por mais de um indivíduo infértil. A descrição dessas alterações genômicas contribui para a compreensão de mecanismos complexos e ainda pouco estudados, que resultam em azoospermia não obstrutiva decorrente da falha espermatogênica primária.

Infertility is a disease of the reproductive system that affects about 20% of all couples, with half of the cases being related to the male factor. Male infertility is a complex phenotype associated with an interaction of different factors. The genetic factors involved may range from point mutations, microdeletions on the Y chromosome to chromosomal changes such as Klinefelter syndrome. Even after detailed clinical-laboratory evaluation, the etiology may remain unknown in approximately half of the patients, and, in such cases, the infertility can be classified as idiopathic. This group of patients more frequently present with primary spermatogenic failure, with severe oligozoospermia or non-obstructive azoospermia (NOA). Nevertheless, the underlying genetic factors are still largely unknown. In order to better understand the potential genomic changes involved with idiopathic male infertility, sixteen patients with NOA and 6 controls were investigated in this study. Copy number variants (CNVs) and regions of loss of heterozygosity (LOHs) were assessed by array comparative genomic hybridization technique (aCGH), using the Agilent® 4x180 CGH + SNP platform. Data analyses was performed using Nexus 8.0 software. No significant differences between the groups were observed in relation to either the number or the size of the genomic changes. Eighteen new genomic alterations were described that were associated with sperm production (12 gains, 3 losses and 3 LOHs). The most important gains for the nonobstructive azoospermia phenotype were observed in 7q36.3, 17q21.33, Xq21.1 and Yp11.2. In these regions, the genes related to greatest impact on the phenotype were SHH, COL1A1, COX7B and LINC00279, respectively. Gains involving the Yq11.223 sub-band and containing copies of the DAZ1 and DAZ4 genes were considered benign. All 3 losses detected in 2q31.1, 3p21.1-21.31 and 15q11.2, containing, respectively, the DLX1, CACNA2D2 genes and representatives of the olfactory receptor family were considered relevant. Analysis of LOHs in complex phenotypes such as male infertility has been infrequently reported and is challenging. In the present study, three significants LOHs were found (1p31.1, 7q21.1 and 12q21.1-21.2) and were identified in more than one infertile individual. The description of these genomic alterations contributes to a better understanding of this complex and poorly explored mechanisms that results in non-obstructive azoospermia due to primary spermatogenic failure.