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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2020.tde-17122019-122157
Documento
Autor
Nombre completo
Amanda Lima Deluque
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2019
Director
Tribunal
Coimbra, Terezila Machado (Presidente)
Gomes, Guiomar Nascimento
Navegantes, Luiz Carlos Carvalho
Paula, Francisco Jose Albuquerque de
Título en portugués
Efeito do calcitriol nas alterações da microvasculatura renal provocadas pelo bloqueio do receptor AT1 durante o desenvolvimento em ratos: mecanismos envolvidos
Palabras clave en portugués
Calcitriol
Desenvolvimento renal
Microvasculatura renal
Sistema renina-angiotensina
Resumen en portugués
Alterações da vasculatura renal que ocorrem durante a programação fetal, podem provocar distúrbios na estrutura e na função renal que repercutem na vida adulta. Diversos fatores estão envolvidos no processo de angiogênese, como fatores pró e anti-angiogênicos que são expressos na vida embrionária e também em condições patológicas como as angiopoetinas (Angpts)-1 e 2, receptor Tie-2 e óxido nítrico (NO). O calcitriol (vitamina D ativa) tem efeitos na diferenciação, proliferação, manutenção da célula endotelial, eventos importantes no desenvolvimento renal e na modulação do gene da renina. Ratos expostos a antagonistas do sistema renina-angiotensina (SRA) durante a lactação desenvolvem alterações renais, evidenciando sua participação no desenvolvimento dos rins de mamíferos. Este estudo visa avaliar o efeito do calcitriol nas alterações da angiogênese renal provocadas pela exposição ao losartan (antagonista do receptor tipo 1 de angiotensina II [ANGII], AT1) em ratos no período de lactação e os mecanismos celulares e moleculares envolvidos nesse processo. Ratos Wistar machos foram divididos em quatro grupos: 1- SAC, filhotes de mães que receberam sacarose 2% durante os 21 dias de lactação; 2- SAC+Calcitriol, filhotes de mães que receberam sacarose 2% durante os 21 dias e após a lactação receberam calcitriol (6 ng/dia) administrado através de mini-bomba osmótica por 4 semanas; 3- LOS, filhotes de mães que receberam losartan (100 mg/kg/dia) durante os 21 dias de lactação; 4- LOS+Calcitriol, , filhotes de mães que receberam losartan (100 mg/kg/dia) durante os 21 dias e após a lactação receberam calcitriol (6 ng/dia) administrado através de mini-bomba osmótica por 4 semanas. Os animais dos diferentes grupos foram acompanhados por 60 dias. No 59º dia, a pressão arterial sistólica (PAS) foi avaliada e os animais foram colocados em gaiolas metabólicas para coleta da urina de 24 horas. No dia seguinte, amostras de sangue foram coletadas para a avaliação da função renal e os rins retirados para realização de estudos histológicos, imunoistoquímicos e de Western blot. Os animais do grupo LOS apresentaram aumento da PAS, dos níveis plasmáticos de creatinina, da excreção fracional de sódio (FENa+) e de albuminúria e redução da osmolalidade urinária comparados aos grupos controles. Essas alterações foram menos intensas no grupo LOS+Calcitriol que apresentou aumento dos níveis teciduais de NO. Foram observadas alterações da estrutura renal como, hidronefrose, atrofia papilar e distúrbios da formação dos vasos retos. Os estudos de imunoistoquímica evidenciaram aumento da expressão de marcadores de células mesenquimais (?-SMA e vimentina) e de macrófagos (ED-1) e redução da marcação de células endoteliais (JG12), óxido nítrico endotelial (eNOS) e sinaptopodina (marcador de barreira glomerular). O tratamento com calcitriol atenuou essas alterações induzidas pelo losartan. A expressão de AT1 foi maior do grupo LOS em comparação com o grupo controle. As expressões de Angpt-1 e Angpt-2 não foram diferentes, contudo, a expressão do receptor Tie-2 estava diminuída no grupo LOS+Calcitriol em comparação ao grupo controle. Os resultados mostram que os animais expostos ao bloqueio do AT1 no período de lactação apresentaram distúrbios na microvasculatura renal na vida adulta que foram atenuadas pelo tratamento com calcitriol.
Título en inglés
Effect of calcitriol on disturbances in renal microvasculature in rats caused by AT1 blockade during development: involved mechanisms
Palabras clave en inglés
Calcitriol
Kidney development
Renal microvasculature
Renin-angiotensin system
Resumen en inglés
Alterations of the renal vasculature that occur during fetal programming can cause disturbances in renal structure and function that affect adulthood. Several factors are involved in the process of angiogenesis, such as pro and anti-angiogenic factors that are transiently expressed in embryonic life and in pathological conditions such as angiopoietins (Angpts) -1 and 2, Tie-2 receptor and nitric oxide (NO). Calcitriol (active vitamin D) has effects on differentiation, proliferation, endothelial cell maintenance, important events in renal development and on the modulation of the renin gene. Rats exposed to renin-angiotensin system antagonists (RAS) during lactation develop renal disorders, evidencing that RAS plays an important role in the development of mammalian kidneys. This study aims to evaluate the effect of calcitriol administration on changes in renal angiogenesis induced by exposure to losartan (angiotensin II receptor antagonist [ANGII], AT1) in rats during lactation and the cellular and molecular mechanisms involved in this process. Male Wistar rats were divided into four groups: 1 - SUC, pups of mothers who received sucrose 2% during the 21 days of lactation; 2 - SUC+Calcitriol, pups of mothers who received sucrose 2% during the 21 days and after lactation received calcitriol (6 ng/day) administered via mini pumps osmotic for 4 weeks; 3 - LOS, pups of mothers who received losartan (100 mg/kg/day) during the 21 days of lactation; 4 - LOS+Calcitriol, pups of mothers who received losartan (100 mg/kg/day) during the 21 days and after lactation received calcitriol (6 ng/day) administered via mini pumps osmotic for 4 weeks. The animals of the different groups were followed for 60 days. On the 59th day, systolic blood pressure (SBP) was evaluated and the animals were placed in metabolic cages for 24-hour urine collection. The following day, blood samples were collected for the evaluation of kidney function and the kidneys removed for histological, immunohistochemical and Western blot studies. The animals in the LOS group presented increased SBP, serum creatinine, fractional sodium excretion (FENa+) and albuminuria levels, as well as tissue levels of NO and reduction of urinary osmolality compared to control groups. These changes were less intense in the LOS+Calcitriol group. Alterations of the renal structure such as, hydronephrosis, papillary atrophy and disorders of vessel formation were also observed. Immunohistochemistry studies showed increased expression of mesenchymal (?-SMA and vimentin) and macrophages (ED-1) markers and reduction of endothelial cell (JG12), endothelial nitric oxide (eNOS) and synaptopodin (marker of glomerular barrier). These changes were less intense in the LOS+Calcitriol group. AT1 expression was also higher in the LOS group compared to the control group and this increase was attenuated with calcitriol treatment. Expressions of Angpt-1 and Angpt-2 in the renal tissue were not different, however the Tie-2 receptor expression was decreased in the LOS+Calcitriol group compared to the other groups. The results show that animals exposed to AT1 blockade in lactation period presented disorders in renal microvasculature in adulthood that were attenuated by treatment with calcitriol.
 
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Fecha de Publicación
2020-04-29
 
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