A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) desempenha um papel importante na regulação de vários mecanismos fisiológicos, como temperatura corporal, imunidade, apetite, respiração, sono e humor. Além disso, a 5-HT é importante para o tratamento de doenças, sendo extensivamente estudada e utilizada terapeuticamente em transtornos psiquiátricos. O presente estudo investigou: (Estudo 1) os efeitos da 5-HT sistêmica e no sistema nervoso central (SNC) sobre respostas termorregulatórias, (Estudo 2) os efeitos terapêuticos da administração intracerebroventricular (icv) de 5-HT durante a inflamação sistêmica leve e (Estudo 3) grave, bem como a relação entre esses efeitos e o reflexo anti-inflamatório esplênico, incluindo esse neurotransmissor como um importante elo de comunicação entre o sistema nervoso e o sistema imune. Esses estudos empregaram registros eletrofisiológicos e de parâmetros fisiológicos, injeções intravenosas (iv), injeções intracerebrais em regiões de interesse ou icv em ratos anestesiados ou não anestesiados, além de realizar a quantificação de prostaglandinas (PG) e neurotransmissores na região anteroventral da área pré-óptica do hipotálamo (AVPO), de óxido nítrico (NO) e corticosterona plasmáticos, bem como de citocinas plasmáticas e esplênicas. Os resultados do Estudo 1 demonstram que a atividade nervosa simpática (ANS) para o tecido adiposo marrom (TAM) e a termogênese pelo TAM durante o frio são inibidas pela administração sistêmica ou local de 8-OH-DPAT via ativação de receptores (R) 5-HT1A no núcleo rostral pálido da rafe (rRPa). Por outro lado, a administração sistêmica de 5-HT ativa uma circuitaria neural que resulta na ativação de GABAAR na região dorsomedial do hipotálamo (DMH), a qual inibe a termogênese pelo TAM induzida pelo frio. Adicionalmente, o presente estudo demonstra que há um tônus serotonérgico para o rRPa, que 5-HT1AR e contribui para a inibição da ANS TAM e da termogênese pelo TAM em animais com corpo aquecido. Em conjunto, os resultados dos Estudos 2 e 3 demonstram que uma injeção icv de 5-HT apresenta efeitos anti-inflamatórios sistemicamente, devido à redução dos níveis de PGE2 na AVPO e de citocinas pró-inflamatórias no plasma e no baço. Além de reduzir a febre causada pela inflamação sistêmica leve, a 5-HT icv foi capaz de prevenir a hipotermia e a hipotensão causadas pela inflamação sistêmica grave, além de reduzir os níveis de NO plasmático. A esplenectomia preveniu parte do efeito anti-inflamatório sistêmico da 5-HT icv durante a inflamação sistêmica leve. Em conjunto, esses resultados indicam que a 5-HT apresenta efeitos criogênicos, em animais expostos a uma situação que mimetiza o frio, e durante a inflamação sistêmica leve, além de ativar tonicamente 5-HT1AR em neurônios no rRPa que contribuem para a inibição da ANS TAM e da a termogênese pelo TAM. Ademais, a 5-HT apresenta efeitos anti-inflamatórios importantes em dois diferentes modelos de inflamação sistêmica: leve, que mimetiza, por exemplo, uma resposta a uma infecção bacteriana leve, e severa, que mimetiza o choque endotoxêmico, possivelmente via ativação do reflexo anti-inflamatório esplênico.

Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) plays an important role in regulating various physiological mechanisms such as body temperature, immunity, appetite, breathing, sleep, and mood. In addition, 5-HT is important for the treatment of diseases, being extensively studied and used therapeutically in psychiatric disorders. The present study investigated: (Study 1) the effects of 5-HT administered systemically and within the central nervous system (CNS) on thermoregulatory responses, (Study 2) the therapeutic effects of intracerebroventricular (icv) administration of 5-HT during mild systemic inflammation and (Study 3) severe systemic inflammation, as well as the relationship between these effects and the splenic antiinflammatory reflex, including this neurotransmitter as an important communication link between the nervous system and the immune system. The present studies used electrophysiological recording and physiological parameters, intravenous (iv) injections, intracerebral injections within regions of interest or icv in anesthetized or non-anesthetized rats, as well as the quantification of prostaglandins (PG) and neurotransmitters in the anteroventral region of the preoptic area of the hypothalamus (AVPO), plasma nitric oxide (NO), corticosterone, as well as splenic and plasma cytokine levels. The results of Study 1 demonstrate that brown adipose tissue (BAT) sympathetic nerve activity (SNA) and BAT thermogenesis are inhibited by systemic or local administration of 8-OH-DPAT via 5-HT1AR activation in the rostral raphé pallidus (rRPa) during skin cooling. On the other hand, systemic administration of 5-HT activates a neural circuitry that results in GABAAR activation in the dorsomedial hypothalamus (DMH), which inhibits skin cooling-evoked increases in BAT thermogenesis. Additionally, the present study demonstrates that there is a serotonergic tone to sympathetic neurons in the rRPa, activating 5-HT1AR and contributing to the inhibition of BAT SNA and BAT thermogenesis in rats under a warm condition. Taken together, the results of the Studies 2 and 3 demonstrate that icv injection of 5-HT presents systemic antiinflammatory effects, i.e., reduced AVPO PGE2 levels and reduced plasma and spleen cytokine levels. In addition to reducing fever caused by mild systemic inflammation, 5-HT icv prevented severe systemic inflammation-induced hypothermia and hypotension and reduced plasma NO levels. Splenectomy prevented part of the systemic anti-inflammatory effect of 5- HT icv during mild systemic inflammation. Altogether, these results indicate that 5-HT presents cryogenic effects in animals exposed to skin cooling and during mild systemic inflammation, besides tonically activating 5-HT1AR in rRPa neurons contributing to the inhibition of BAT SNA and BAT thermogenesis under a warm condition. Additionally, 5-HT presents important anti-inflammatory effects in two different models of systemic inflammation: mild, which mimics, for example, a response to mild bacterial infection and severe, which mimics endotoxemic shock, possibly via activation of the splenic antiinflammatory reflex.