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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.10.2016.tde-08042015-140837
Document
Author
Full name
Arine Pellegrino
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2014
Supervisor
Committee
Reche Junior, Archivaldo (President)
Pereira, Guilherme Gonçalves
Title in Portuguese
Avaliação genética de gatos da raça Persa: mapeamento da mutação relacionada à cardiomiopatia hipertrófica de origem familial
Keywords in Portuguese
Cardiomiopatia hipertrófica
Ecocardiografia
Gatos
Genética
Persa
Sequenciamento
Abstract in Portuguese
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a principal cardiopatia dos felinos, caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda, sem dilatação. A prevalência em humanos é de um a cada 500 indivíduos e, em pelo menos 60% dos casos, a doença é de origem familial. Há mais de 1400 mutações em mais de 11 genes que codificam proteínas do sarcômero relacionadas à CMH. Em algumas famílias de gatos, a CMH é transmitida de forma autossômica dominante sendo muito similar à humana. No Maine Coon, redução na miomesina e mutação no gene que codifica a proteína C miosina ligante (MYBPC3) são alterações encontradas nos acometidos pela CMH. No Ragdoll, a CMH está relacionada com mutação no mesmo gene, porém em um códon diferente e altamente conservado na espécie. Em outras raças como Persa, British Shorthair, Norwegian Forest também há evidências da CMH familial, porém não há comprovação do tipo de herança envolvida. No presente estudo, uma população de 100 gatos da raça Persa foi avaliada por meio de exames ecocardiográfico, eletrocardiográfico, laboratoriais, mesuração da pressão arterial e pesquisa da mutação relacionada à doença renal policística (PKD), prevalente em gatis de Persas. Os animais foram classificados quanto à presença ou não da CMH e, após seleção dos grupos experimentais (20 gatos sem CMH e 22 gatos com CMH), amostras de sangue foram submetidas à extração do DNA, genotipagem pela técnica de PCR e sequenciamento dos genes da alfa-actina cardíaca (exon 5 do gene ACTC1) e da proteína C miosina ligante (exon 27 do gene MYBPC3), com posterior correlação das mutações com a presença da afecção. À avaliação da população total, a CMH foi mais prevalente em gatos machos e de maior faixa etária; ocorreu em 22 animais; e a forma assimétrica com hipertrofia miocárdica em região septal basal foi a mais comum na raça. A presença de mutação relacionda à PKD foi mais comum nos gatos com hipertrofia ventricular, apesar dos mesmos apresentarem pressão arterial e função renal normais. Foi identificado um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) na posição 890 do exon 5 do gene ACTC1 e três SNP no intron 5-6 do mesmo gene. Nenhum polimorfismo, adição ou deleção foi observado em outras regiões do gene ACTC1 ou no gene MYBPC3. Apesar dos SNP observados no estudo, os mesmos não se enquadram nos critérios de mutação causal da CMH porque não provocam mudança em aminoácidos e não ocorreram exclusivamente em animais com CMH. Desta forma, a mutação causal da CMH em gatos da raça Persa não foi elucidada e mutações nestes dois exons de genes cardíacos não parecem ser a causa da cardiomiopatia na referida raça. Avaliações de genes cardíacos adicionais são necessárias para a identificação da causa molecular desta cardiopatia no Persa. Em relação aos resultados encontrados nos gatos PKD positivos, há necessidade de mais estudos para avaliar a relação causal (PKD e hipertrofia) ou associação genética entre ambas. Faz-se necessária a avaliação cardiológica de gatos PKD positivos, bem como é necessário incluir a PDK como diagnóstico diferencial da CMH no Persa.
Title in English
Genetic evaluation of Persian cats: screening of hypertrophic cardiomyopathy mutation.
Keywords in English
Cats
Echocardiography
Genetic
Hypertrophic cardiomyopathy
Persian
Sequence
Abstract in English
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most important feline heart disease and it is characterized by ventricular hypertrophy in absence of dilated left ventricle. In humans, the prevalence is 1 to 500 individuals and the familial HCM occurs in at least 60% of cases. There are more than 1400 mutations in more than 11 sarcomeres genes related to HCM. In some families of cats, HCM is an autosomal dominant genetic disease very similar to the human HCM. Reduction in miomesine and a mutation in myosin binding protein C gene (MYBPC3) are observed in Maine Coon cats with HCM. In Ragdoll cats, HCM is associated with a mutation in the same gene, but in a different codon highly conserved in feline species. In other breeds such as Persian, British Shorthair and Norwegian Forest there is also evidence of familial HCM, but the type of genetic inheritance is unknown. In this study, a population of 100 Persian cats was assessed by: echocardiography, electrocardiography, laboratorial tests, blood pressure determination and genetic test for the presence of the polycystic kidney disease (PKD) mutation, common in Persians. The animals were classified according to the presence or not of HCM. Blood samples from experimental groups (20 cats without HCM and 22 cats with HCM) were subjected to DNA extraction, genotyping by PCR and sequencing of cardiac alpha-actin gene (exon 5 of ACTC1) and myosin binding protein C gene (exon 27 of MYBPC3) with subsequent correlation with the presence of mutations and HCM. In the evaluated population, HCM was more prevalent in older and male cats; it occurred in 22 animals; and the asymmetric hypertrophy at basal region of septum was the most common. The PKD mutation was more common in cats with left ventricular hypertrophy, despite they presenting normal blood pressure and renal function. One single nucleotide polymorphism (SNP) at position 890 of exon 5 of the gene ACTC1 and three SNP in intron 5-6 of the same gene were identified. No polymorphism, addition or deletion was observed in other regions of the gene ACTC1 or MYBPC3 gene. Despite the SNP observed in the study, they do not fit the criteria of HCM causal mutation because they do not cause changes in amino acids and do not occurred exclusively in animals with HCM. Thus, a causal mutation of HCM in Persians cat has not been elucidated and mutations in these two exons of cardiac genes do not seem to be the cause of HCM in this breed. Additional screening of cardiac genes is necessary to identify the molecular cause of this feline disease in Persian cats. Regarding the results founded in PKD positive cats, it is important for further studies to evaluate the genetic association or causal relationship (PKD and hypertrophy). The cardiologic evaluation of PKD positive cats is necessary, and the PDK must be included as a differential diagnosis of HCM in Persian.
 
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Publishing Date
2016-09-02
 
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