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Tese de Doutorado
Documento
Autor
Nome completo
Luís Fábio da Silva Batista
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2016
Orientador
Banca examinadora
Laurenti, Marcia Dalastra (Presidente)
Maiorka, Paulo César
Momo, Claudia
Passero, Luiz Felipe Domingues
Starobinas, Nancy
Título em português
Identificação de marcadores genéticos associados às imunidades celular, humoral e aos status clínico e de infecção natural pela Leishmania (Leishmania) infantum em cães
Palavras-chave em português
GWAS
Imunidade celular
Imunidade humoral
Leishmaniose visceral canina
Progressão clínica da LVC
Resumo em português
A infecção de cães pela Leishmania (Leishmania) infantum resulta em um espectro de manifestações imunopatológicas que dependem da interação parasito hospedeiro e são definidas por fatores ambientais e pela genética do hospedeiro. Apesar disso, a imunogenética da leishmaniose visceral canina (LVC) permanece inexplorada. Nós realizamos diagnóstico laboratorial, clínico, ensaio de linfoproliferação (LPA), quantificação de citocinas, teste de hipersensibilidade tardia à leishmanina (LST), quantificação de IgA, IgE, IgG, IgM anti L. (L. ) infantum, IgG anti saliva de flebotomíneo e genotipagem ampla afim de identificar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados aos diferentes perfis de imunidades celular, humoral, resposta clínica e status de infecção em cães de área endêmica, utilizando modelo de componente de variância (EMMAX). O efeito de estrutura da amostra foi controlado em todas as análises. A presença ou ausência de infecção pela L. (L. ) infantum foi associado a regiões contendo os genes PRGR_CANFA, RAB38, NOX4, PRKCI e SMAD7, IL1RA, IL12A_CANFA relacionados à ativação de fagócitos, mecanismos microbicidas, sobrevivência intracelular de patógenos e resposta pró inflamatória; a resposta clínica foi associada a regiões contendo os genes CATA_CANFA, LIAS, IL17A e IL17F relacionados à proteção contra danos do estresse oxidativo e indução de resposta pró inflamatória; o resultado LST+ foi associado à resposta Th1, controle da infecção mas não preveniu a manifestação de sinais clínicos, enquanto o LST- foi associado à resposta Treg e aumento do parasitismo. O resultado do LST foi associado a regiões contendo os genes MEP1B, PTPRM, TLN1, TGFBR1, ITGA9, EPCAM e CALM1 envolvidos com maturação de fagócitos, migração e adesão de leucócitos, estabilidade da sinapse imunológica, diferenciação e proliferação de linfócitos. A linfoproliferação foi dependente da carga parasitária e associada a regiões contendo os genes FOCAD, PIAS2, SMAD2 e IL6R envolvidos com supressão tumoral e diferenciação de linfócitos Th17 ou Treg; o aumento dos níveis de IgA, IgE e IgG anti L. (L. ) infantum foi associado à LVC sintomática enquanto o de IgG anti saliva de Lutzomyia longipalpis foi associado à exposição e infecção assintomática. Quanto à resposta de IgM, foram identificados SNPs nos genes NXN e SH3BP5 relacionados com inibição do crescimento, diferenciação e ativação de linfócitos B e vias de sinalização de TLR4 e TLR9; para IgG anti - L. (L. ) infantum foram identificadas regiões contendo os genes IL17RB, SH2B3 e replicação do loci de susceptibilidade NOX4, RAB38, CTSC envolvidos com linfopoiese, citocinese, resposta pró inflamatória, mecanismos microbicidas, sobrevivência intracelular de Leishmania; os níveis de IgA foram associados a regiões contendo os genes LIN28A e MAFB implicados na predisposição à nefropatia glomerular, já os níveis de IgG anti saliva de Lu. longipalpis foram associados a regiões contendo os genes ERBB2IP, CD180, RAB7A_CANFA, FOXP1, RUNX1, SOD1, Q3HTU8_CANFA, IFNAR1, IFNAR2 e IFNGR2 envolvidos com supressão celular, produção de imunoglobulina via TLR4 e sobrevivência intracelular de Leishmania. Esses resultados apontam regiões cromossômicas úteis para a elucidação da resposta à infecção por L. (L. ) infantum em cães e alvos potenciais para estudos funcionais, estratégias profiláticas e terapêuticas
Título em inglês
Identification of genetic markers associated to clinical, antibody and cellmediated reponses to natural Leishmania (Leishmania) infantum infection in dogs
Palavras-chave em inglês
Antibody response
Canine leishmaniasis
Cell-mediated response
Clinical response for CanL
GWAS
Resumo em inglês
Leishmania (Leishmania) infantum infection in dogs leads to a range of immunopathological responses, which depend on a parasite - host interaction and are defined by environmental factors and genetic of host. Neverthless, immunogenetic of the canine leishmaniasis (CanL) remains unexplored. We performed diagnosis and clinical evaluation, lymphoproliferation assay (LPA), leishmanin skin test (LST), quantification of cytokine, anti-L. (L. ) infantum IgA, IgE, IgG, IgM, anti- sandfly saliva IgG levels and genome wide association scan of 110.165 SNPs (GWAS) in order to indentify loci associated to clinical, antibody, cell-mediated responses and status of infection in 189 dogs, employng a expedited efficient mix model of association (EMMAX). Control of stratification effects due to sample structure was evideced by the low inflation factors. Status of infection was associated to SNPs in linkage desequilibrium (LD) with PRGR_CANFA, RAB38, NOX4, PRKCI and in the neighborhood of SMAD7, IL1RA, IL12A_CANFA genes related to phagocyte maturation, killing of pathogens and proinflamatory response; clinical outcome was associated to CATA_CANFA, LIAS, IL17A, IL17F loci involved in prevention of oxidative burst mediated injury and proinflamatory response; LST+ was associated to Th1 response although it has not prevented symptoms, whereas LST- was associated to Treg response and enhanced parasite load. Overall, LST response was associated to MEP1B, PTPRM, TLN1, TGFBR1, ITGA9, EPCAM e CALM1 loci committed to phagocyte maturation, leukocyte adhesion and migration, stability in immunological synapse, lymphocyte diferenciation and proliferation. Lymphocyte proliferation was rely on parasit burden and associated to FOCAD, PIAS2 loci in the neighborhood of SMAD2 e IL6R genes, wich are implicated in tumor supression and Treg/Th17 decision; Increased levels of anti-L. (L. ) infantum IgA, IgE, IgG were observed in severity of CanL. In contrast, anti- sandfly saliva IgG was enhenced in asymptomatic dogs. IgM response was associated to NXN e SH3BP5 loci related to fate, growing and activation of B cells; anti-L. (L. ) infantum IgG levels was associated to region containing IL17RB, SH2B3 and replication of NOX4, RAB38, CTSC suscptibility loci involved in proinflamatory response, microbicidal activity, lymphopoiesis and cytokinesis; IgA levels were associated to SNPs on LIN28A and MAFB, wich are implicated glomerular nephropathy, whereas anti-sandfly saliva IgG levels were associated to ERBB2IP, CD180, RAB7A_CANFA, FOXP1, RUNX1, SOD1, Q3HTU8_CANFA, IFNAR1, IFNAR2 e IFNGR2 loci, wich are related to supression of inflamation, antibody response through the TLR4 pathway and survival of intracellular pathogens. These findins provide insights for responses to L. (L. ) infantum infection and point to potential targets for functional investigations, therapeutic and prophylactic strategies
 
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Data de Publicação
2016-10-10
 
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